《细胞》子刊：抑癌卵白p53渐变跳反!迷信家初次发现，渐变的p53不仅失职，还压抑后天性免疫，匆匆进肿瘤成长

纽约州立年夜学石溪分校Luis A. Martinez领衔的研讨团队，在顶级期刊《细胞》旗下的《癌细胞》上颁发紧张研讨结果。

他们发现渐变后的卵白不仅失去了抑癌才能，它还间接与后天免疫旌旗灯号通路互相作用，克制后天免疫旌旗灯号的通报，和相关细胞因子的发生，给癌细胞营建免疫逃逸的情况，匆匆进的成长。

TP53基因渐变的简单水平令人咋舌。

Martinez是若何发现渐变p53另一壁的呢？

这件事儿还得从癌症的非整倍性提及。

非整倍性是癌细胞基因组不稳定的表示，例如染色体的增删或许缺失等（甩失落打压本人的基因，添加对本人无利的基因）。

据统计，90%的实体瘤都表示出非整倍性[2]，是以它也被以为是癌症最罕见的变异，还被以为是驱动癌细胞退化的幕后黑手[3]。

癌细胞这么做不是没有危险的。

癌细胞染色体表示出的这种不稳定性，很容易招致一些DNA碎片开释到细胞质中[4]。

而细胞质中呈现的DNA碎片，关于细胞来说那可是个风险旌旗灯号，由于这象征着要么是有病原物入侵，要么便是细胞出成绩了，需鉴戒。症结时分为了机体的平安乃至得启动自毁法式。是以，在细胞外面得有一套专门辨认和应答DNA片断的法式。

这套法式的第一棒是一个叫cGAS卵白，它担任辨认DNA片断。cGAS一旦发现DNA片断，就汇合成一个叫cGAMP的信使[5]，cGAMP在细胞质中浪荡的时分，会被STING辨认。

STING发现cGAMP之后，就会把TBK1和IRF3喊过去，它们仨会抱团在一路构成一个三聚体复合物。随后，STING和TBK1把通报信息的工作交给IRF3，IRF3被磷酸化造成同源二聚体，跑到细胞核里调理基因的表白，合成I型烦扰素（IFNs）[6]。

要是IRF3幸不辱命的话，癌细胞此时汇合成年夜量的IFNs。开释到癌细胞外的IFNs会叫来自然杀伤（NK）细胞、细胞毒性T淋巴细胞和巨噬细胞[7，8]，癌细胞就没有好果子吃了。

另一方面IRF3还可以进到线粒体，招致线粒体穿孔，诱导他杀[9]。

看完下面的进攻机制，是不是感到挺严密的，乃至可以说有点儿满有把握的感觉。但事实是，这套机制好多时分不起作用。

有时分不仅不起作用，还起到匆匆进癌细胞转移的副作用[10，11]。你说气人不气人。

到当初，迷信家关于上述监控法式为何会生效仍知之甚少[10]。

不外有个已知的征象是：在监控法式生效的环境下，末了一个跑腿的IRF3是处于失活状态的。这阐明下面的监控法式很有能够是被打断了。这是今朝晓得的一个线索。

Martinez团队注意到，此前有报道称，渐变的p53与头颈癌和胃癌中免疫细胞的缺失或削减存在相关性。

这些研讨论文，激起了他们的灵感。

鉴于渐变的p53卵白自身就与染色体不稳定性相关，Martinez和他的同时推测，极有能够是渐变的p53卵白中止了cGAS/STING/TBK1/IRF3这条旌旗灯号通路，招致IRF3失活，以致于细胞对闲逛在细胞质外面的风险旌旗灯号——DNA片断——金石为开。

也便是说，渐变的p53卵白，从癌细胞外部帮忙癌细胞完成了免疫逃逸。

难怪有一半以上的癌症会呈现p53渐变。

有了这个设法主意之后，研讨职员迅速在多团体类癌细胞系中测验了渐变p53卵白的功效。

成果发现，公然是渐变的p53阻断了cGAS/STING/TBK1/IRF3这条后天性免疫旌旗灯号通路。

只需克制渐变TP53基因的表白，跑末了一棒的IRF3就能被激活；只需渐变的TP53基因过表白，IRF3就完蛋。

值得注意的是，要是是诱导正常TP53基因表白，IRF3活性会添加；而敲除正常TP53基因，IRF3活性会被克制。

这就阐明，正常的p53和渐变的p53对后天免疫旌旗灯号通路的调控作用完整是相反的。

好嘛，一渐变就彻底变反派，p53，公然有你的。

那么渐变的p53毕竟是若何中止cGAS/STING/TBK1/IRF3这条后天性免疫旌旗灯号通路的呢？

进一步阐发发现，原来渐变的p53间接与TBK1联合了，阻止了TBK1与STING和IRF3的合体。这个联合招致IRF3不克不及通过抱团激活，进而失去了持续通报信息的才能。

原来如斯。

而过表白TBK1的话，在一定水平上能复原后天免疫旌旗灯号的通报，克制的成长。

总的来说，这项研讨结果提醒了渐变p53卵白鲜为人知的另一壁。也给针对TP53渐变开辟抗癌药物的研讨职员，提供了新的研讨思绪。

或者在将来，咱们能找到阻止渐变p53卵白TBK1联合的办法，从新开释后天性免疫旌旗灯号通路的抗癌才能。(100yiyao.com）