Science子刊解读!提醒APOE免疫疗法可削减脑淀粉样血管病和淀粉样卵白斑块，同时改善脑血管功效

2021年2月22日讯/BIOON/---跟着人们年龄的增长，一种称为β淀粉样卵白（Aβ）的正常脑卵白经常开端在年夜脑中凑集成无害的淀粉样卵白斑块。这种斑块能够是通往阿尔茨海默病聪慧症的第一步。当它们在年夜脑血管四周造成---这种症状称为脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy）---时，淀粉样卵白斑块也会进步的危险。

几种靶向淀粉样卵白斑块的抗体已作为阿尔茨海默病的试验性医治办法进行研讨。这类抗体也能够具备医治脑淀粉样血管病的后劲，不外它们尚未在临床实验中获得评价。然则，一切在阿尔茨海默病中胜利削减淀粉样卵白斑块的抗淀粉样卵白抗体（anti-amyloid antibody）也会惹起一个令人担心的反作用：添加脑肿胀和出血的危险。

如今，在一项新的研讨中，来自美国华盛顿年夜学圣路易斯医学院等研讨机构的研讨职员鉴定出一种在小鼠体内可以肃清脑组织和血管中的淀粉样卵白斑块而不会添加危险的抗体。这种抗体靶向淀粉样卵白斑块的一个主要身分，即载脂卵白E（apolipoprotein E, APOE）。这些研讨成果标明，作为一种医治阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病的办法，肃清无害的淀粉样卵白斑块是一种潜在更平安的办法。相关研讨成果颁发在2021年2月17日的Science Translational Medicine期刊上，论文题目为“APOE immunotherapy reduces cerebral amyloid angiopathy and amyloid plaques while improving cerebrovascular function”。

图片来自Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abd7522。

论文通信作者、华盛顿年夜学圣路易斯医学院神经学系主任David Holtzman博士说，“阿尔茨海默病研讨职员几十年来始终在寻觅削减年夜脑中淀粉样卵白的药物，如今咱们有一些有愿望的候选药物，咱们发现它们会招致这种并发症。在中，每一种移除淀粉样卵白斑块的抗体都有些分歧，然则它们都或多或少地存在这个成绩。咱们采用了一种靶向APOE的分歧办法，它仿佛可以无效肃清脑组织和血管中的淀粉样卵白，同时防止这种潜在的风险反作用。”

这种称为淀粉样卵白相关成像异常（amyloid-related imaging abnormalities, ARIA）的反作用在脑部扫描中可见。ARIA标明炎症惹起的年夜脑肿胀或出血，并能够招致头痛、精力紊乱乃至癫痫发生发火。在抗淀粉样卵白抗体的中，年夜约有20%的参加者会呈现ARIA，虽然不是一切的人都有症状。

抗淀粉样卵白抗体的作用机制是揭示免疫体系注意不必要的物资--淀粉样卵白斑块---的存在，并领导称为小胶质细胞的炎症细胞肃清这些碎片。ARIA仿佛是适度沉闷的炎症反馈的成果。Holtzman和论文第一作者Monica Xiong猜想，一种只针对淀粉样卵白斑块的一小部门的抗体能够会惹起更抑制的免疫反馈，从而肃清脑组织和血管中的淀粉样卵白斑块，而不会惹起ARIA。

荣幸的是，这些研讨职员手头有一种如许的抗体：一种名为HAE-4的抗体，它靶向是一种特定模式的人类APOE并引发脑组织中淀粉样卵白斑块的肃清，这种APOE稀少地存在于淀粉样卵白斑块中。为了确定HAE-4是否也能肃清脑血管中的淀粉样卵白，他们使用了颠末基因改革后携带编码人类淀粉样卵白和一种与有高危险患阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病相关的APOE4模式的基因的小鼠。当如许的小鼠年夜约6个月年夜时，它们的脑组织和脑血管中就会呈现年夜量的淀粉样卵白斑块。

试验标明，用HAE-4医治这些小鼠8周，可削减脑组织和脑血管中的淀粉样卵白斑块。这种医治还显著进步了脑血管按需扩张和膨胀的才能，这是血管安康的紧张标记。

脑血管中的淀粉样卵白斑块是风险的，这是由于它们能够招致梗塞或破碎，从而引发。这些研讨职员比拟了用HAE-4或一种在3期顶用于医治阿尔茨海默病的称为aducanumab的抗淀粉样卵白抗体医治8周的小鼠中的脑出血的数目。这些小鼠的轻细处于基线程度，这是由于它们的易理性招致血管中淀粉样卵白的积聚。然而，aducanumab显著添加这些小鼠的数目，而HAE-4则没有。

进一步的研讨显示，HAE-4和aducanumab最初惹起的针对淀粉样卵白斑块的免疫反馈强度相相似。然则，用这种抗APOE抗体（HAE-4）医治的小鼠在两个月内打消了炎症，而用这种抗淀粉样卵白抗体（aducanumab）医治的小鼠继续存在炎症。

Holtzman说，“有些人得了脑淀粉样血管病，却历来没有得过阿尔茨海默病聪慧症，然则他们能够会患上。脑血管中淀粉样卵白的沉积可以通过节制血压和其他事情来治理，但没有特定的医治办法。这项研讨是令人兴奋的，这是由于它不仅标明咱们可以在植物模子中医治这种疾病，并且咱们还能够可能在没有其他抗淀粉样卵白药物的反作用的环境下进行医治。”（100医药网 100yiyao.com）