Advanced Science：研讨发现糖皮质激素烦扰MSCs免疫克制功效的新机制

Advanced Science在线颁发了中国迷信院上海养分与安康研讨所研讨员王莹和时玉舫课题组题为Steroids Enable Mesenchymal Stromal Cells to Promote CD8+ T Cell Proliferation via VEGF-C的研讨结果，发现并提醒出糖皮质激素匆匆进间充质（mesenchymal stem/stromal cells， MSCs）表白血管内皮成长因子-C（vascular endothelial growth factor-C， VEGF-C）烦扰MSCs，对急性移动物抗宿主（acute graft versus host， aGvHD）医治作用的新分子、新机制。

MSCs在多种炎症性疾病和病中的利用摸索始于其免疫调理个性的发现。探求MSCs关于aGvHD医治的无效性，以及说明何种因素及机制影响MSCs的免疫克制作用，关于利用MSCs无效医治aGvHD具备紧张意义。科研职员后期研讨发现，MSCs免疫克制功效的执行依赖于炎症因子（IFN-γ、TNF-α/IL-1）的刺激（Cell Stem Cell， 2008）。炎症因子的品种和浓度的差别决议MSCs免疫调理的可塑性（Nature Immunology， 2014），影响MSCs对炎症性疾病的医治后果。例如，IL-17加强MSCs的免疫克制功效，进步MSCs对肝毁伤的医治作用（Cell Death and Differentiation， 2014），而糖皮质激素毁坏MSCs的免疫克制功效，执行相反的作用（Cell Death and Disease， 2014）。

糖皮质激素是aGvHD患者的一线医治药物，然则对难治性aGVHD患者的医治后果欠安，且容易发生耐受，恒久致死率高。为研讨糖皮质激素和MSCs对aGVHD医治的影响，该研讨通过构建aGvHD小鼠模子，阐发了地塞米松（dexamethasone， Dex）、MSCs以及二者结合利用对aGvHD的影响。研讨发现，Dex和MSCs独自使用时均表示出显明的医治后果。然则，二者的结合利用非但不克不及缓解aGvHD，反而减轻其停顿。通过体外试验模拟息争析MSCs、Dex对T细胞活化和增殖的影响，研讨明白了Dex和MSCs的结合利用显着匆匆进CD8+ T细胞增殖。这种对CD8+ T细胞的匆匆进作用与Dex减弱MSCs中诱导型一氧化氮合成酶的表白无关，Dex可以诱导MSCs排泄VEGF-C，并与TNF-α协同作用进步其表白程度。VEGF-C独自使用可以显着匆匆进CD8+ T细胞增殖，减轻aGvHD和累及器官的炎症反馈。通过应用CD8CreVEGFR3fl/fl前提性基因敲除小鼠及其起源CD8+ T细胞，研讨发现并明白了VEGFR3是介导VEGF-C匆匆进CD8+ T细胞的活化和增殖的次要受体。VEGF-C通过激活VEGFR3及其上游PI3K-AKT-CyclinD1旌旗灯号通路，调控CD8+ T细胞的活化和增殖，从而减轻aGvHD停顿。研讨标明，糖皮质激素和MSCs二者结合使用减轻aGvHD，而靶向性克制VEGFR3的上游旌旗灯号可以改善二者结合利用的不良效应。该研讨不仅拓展了对MSCs免疫调理个性的意识，提供了MSCs医治aGvHD的新视角和新懂得，并为合理考量MSCs在炎症性疾病和病医治中的利用提供了新的实际根底。(100yiyao.com）