Mol Cell：RNA联合卵白或无望成为医治三阴性乳腺癌的潜在药物靶点!

2021年7月7日 讯 /100医药网BIOON/ --RNA联合卵白（RBPs，RNA-binding proteins）是转录后基因表白的症结调理子，而异常的RBP-RNA互相作用可能匆匆进癌症停顿。在癌症研讨中，研讨职员的独特目的便是找到对于癌细胞的某些器械，即能驱动癌细胞生活才能的特别分子，从而帮忙确定是否应用药物来克制该分子就能完成对肿瘤成长的克制，乃至更好的是，这类分子在安康细胞中并不存在，是以安康细胞就不会受新疗法的影响。如今研讨职员在这方面曾经取得了年夜量停顿，即他们开辟出了分子靶向性癌症疗法，某些以后的癌症疗法就能克制适度沉闷的酶类，从而就会使得细胞增殖、扩散以及生活超过其正常程度。今朝研讨职员面对的挑战便是好多已知的癌症驱动分子都是“无成药性”的，这就象征着其类型、形态或地位会克制药物与其进行联合。

图片起源：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(21)00493-7

近日，一篇颁发在国内杂志Molecular Cell上题为“Inhibition of YTHDF2 triggers proteotoxic cell death in MYC-driven breast cancer”的研讨申报中，来自加州年夜学圣地亚哥分校医学院等机构的迷信家们通过研讨深化摸索了RNA联合卵白的医治潜能，RNA联合卵白是一种绝对并未开辟的癌症驱动分子；当DNA被转录成为RNA后，这些卵白质就会提供一种额定的细胞节制层，这就可能确定哪些RNA正本会被翻译成为其它卵白质，以及哪些RNA不会被翻译。这就如同许多可能治理细胞成长的分子体系一样，RNA联合卵白在产生毛病时就会匆匆进肿瘤的倒退。文章中，研讨职员在人类细胞和小鼠模子中发现，RNA联合卵白嗲表了一类新型的癌症药物靶点，包含三阴性乳腺癌，其是一种难以医治的乳腺癌，由于其缺乏年夜部门其它的分子药物靶点。

此中一种RNA联合卵白尤其惹人注意，即YTHDF2，当研讨职员从移植到小鼠体内的人类三阴性乳腺癌肿瘤中移除YTHDF2后，肿瘤的体积就会放大年夜约10倍。研讨者Gene Yeo传授说道，咱们十分冲动，RNA联合卵白看起来能够是一类新的癌症药物靶点，咱们并不确定在这种环境下其是何等容易地能用作药用，但如今咱们曾经树立了一种松软的框架来开端对其摸索。恒久以来，研讨职员始终在多种人类疾病中研讨RNA联合卵白所饰演的脚色，比方，2016年研讨职员就发现，一种此类卵白质的渐变或会通过捣乱症结的细胞信息体系从而诱发ALS。

为了开端摸索RNA联合卵白作为癌症药物的靶点，研讨职员转向存眷“合成致死性”，在这种一箭双雕的办法中，他们开端从人类乳腺细胞着手，使其适量发生另外异种已知的癌症驱动分子，并寻觅这些细胞特有的其它易理性。研讨者使用CRISPR基因编纂技术逐一地体系性缄默了这些癌细胞中的RNA联合卵白，成果发现了57种RNA联合卵白，当其被克制时，就会杀死携带有已知高度活性癌症驱动子的癌细胞；这种合成致死性的办法利益在于，并不会发生癌症驱动分子的正常细胞应该不会遭到疗法的影响，在这57种RNA联合卵白中，YTHDF2仿佛是最有愿望的一种。比来研讨职员还开辟出了一种名为STAMP（Surveying Targets by APOBEC-Mediated Profiling，通过APOBEC所介导的阐发查询拜访靶标）技术来帮忙他们测定曩昔根本上看不见的器械，即RNA联合卵白若何与细胞内的RNA分子互相作用。

RBP CRISPR筛查辨认出mRNA的阑珊或能作为MYC驱动癌症的弱点。

图片起源：Jaclyn M. Einstein，et al. Molecular Cell (2021). DOI:10.1016/j.molcel.2021.06.014

本文中，研讨职员应用STAMP技术具体阐发了构成乳腺肿瘤的多种细胞在没有YTHDF2的环境下的行动是怎么的，该办法显示，YTHDF2缺失的癌细胞会通过压力所诱导的细胞凋亡而产生灭亡，而这是细胞用于毁坏本身的一种精心节制的机制；细胞凋亡，即机体敞开功效异常的细胞从而防止肿瘤产生，但这种机制或者并不老是见效，通过移除YTHDF2，就能摄入再度激活细胞灭亡旌旗灯号。为了检测通过克制YTHDF2来医治癌症的平安性，研讨职员通过对机体中每个细胞都缺失YTHDF2的小鼠进行工程化修饰，而并不仅仅是所移植的乳腺癌细胞；这些小鼠看起来完整正常，其机体中不仅没有肿瘤，体重和行动也并没有产生变动。

研讨者表现，对这些安康的小鼠进行研讨标明，咱们或者冀望通过靶向作用YTHDF2来发扬作用的潜在疗法的不良反作用较小。综上，本文研讨成果指出，通过揭开YTHDF2在对立MYC驱动的乳腺癌中mRNA合成的全面添加上饰演的症结脚色，或者就能凸显出RBPs的医治后劲。（100医药网100yiyao.com）