Journal for ImmunoTherapy of Cancer:肿瘤微情况评估匆匆进早期胃癌的精准查看点免疫医治

免疫查看点阻断(ICB)和抗体，如抗法式性细胞灭亡卵白1 (PD-1)和抗法式性灭亡配体1 (PD-L1)的临床实验标明，在ATTRACTION-2和KEYNOTE-059实验中，早期胃癌(GC)患者显示出可控的毒性和抗肿瘤活性。然而，分歧的ICB医治研讨显示，GC患者的主观缓解率差别很年夜，从10%到26%。是以，区分免疫疗法潜在反馈者的准确生物标记物仍旧是燃眉之急。

图片起源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002467

该研讨查询拜访了1524名GC患者的多组学数据，树立了一种称为TMEscore15的办法来评价免疫细胞浸润形式，对其进行优化并使用NanoString技术验证了其在早期胃癌中的临床效用。该研讨将TME评价办法归入开源R包，TMEscore从年夜量转录组数据预测肿瘤免疫原性和ICB敏理性，为相识TMEscore相关的肿瘤内涵特征和抗肿瘤免疫，综合阐发了基因组特征、分子亚型、代谢和甲基化特征，对ICB应对和耐药的基因组及分子生物标记人证清楚明了医治反馈中存在简单的宿主-肿瘤互相作用。

TMEscore无望预测免疫医治反馈 图片起源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002467

与ICB反馈负相关的基因在免疫排挤表型(EMT/TGF-β通路)中富集，而免疫相关基因与医治后果正相关，TMEscore可能作为免疫医治元行列步队的预后生物标记物和几个自力行列步队中ICB反馈的预测生物标记物。8个自力数据集的AUCs标明，降维后简化TMEscroe(44个基因)的预测代价进步，在承受抗PD-1免疫医治的早期GC行列步队中，TMEscore发生了最高的 AUC(AUC=0.891)，超过了其他风行的生物标记物，包含微卫星不稳定性(MSI)状态、肿瘤渐变负荷(TMB)、综合正分(CPS)和爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)感化(AUC别离为0.708, 0.672, 0.817, and 0.708)以及几种基于转录组学的预测对应物，包含基因表白谱评分(GEP)、免疫评分、CD8+-T效应评分和泛成纤维细胞TGF-β反馈特征(Pan-F-TBR)。TMEscore完成了AUC=0.877的总体精确度，高于其他风行的基因特征预测因子并捕捉了简直一切真正的相应者。与研讨者之前的成果一致，15个进化性肿瘤(完整缓解[CR]/部门缓解[PR])的TMEscoreA显著于稳定的和停顿性肿瘤(停顿性疾病[PD]/稳定疾病[S])，而TMEscoreB为阴性与早期GC的医治后果相关(TMEscore、TMEscoreA和TMEscoreB的统计p值别离为6.1×10-6、0.047和0.00046)，暗示了基质激活是ICB抗性的症结机制，TMEscoreB(基质相关)基因是更准确的生物标记物，而且与医治抵制显著相关，而TMEscoreA(免疫相关)基因在少数无反馈者(SD/PD)中高度表白。

TMEscore预测查看点免疫疗法独自或结合化疗的疗效图片起源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-002467

在繁多和结合免疫疗法的配景下，为懂得TMEscore的表示提供准确的舆图，该研讨进一步摸索了48名胃癌患者行列步队的NanoString成果。绝对于渐进对应物，PD-L1的表白在相应亚群(CR/PR)中广泛丰厚，而PD-L2和TIM3在无反馈的肿瘤中显著升高，提示了其他响应或旁路查看点通路的上调能够有助于抵制PD-1阻断剂的耐药性，据报道，通过这些通路诱导了间质激活和T细胞排挤。年夜多半ICB相关基因和免疫相关特征与无利的繁多免疫医治反馈呈正相关，而它们的预测功能在医治组合亚群中显着下滑尤其是与免疫激活相关的特征，然而，TMEscore在两种环境下仍旧具备弱小的预测才能，这能够归因于协同医治时代基质激活所发生的极其紧张的影响。在协同医治中也表示出PD-L2和TIM3表白的相似趋向，它们在停顿患者中的上调标明造成肿瘤免疫回避的潜在症结分子特征，这也暗示免疫查看点相关基因同步上调的存在，标明这部门患者能够是受害于PD-L2或TIM3通路克制的潜在候选者。在Kim行列步队中，TMEscore与肿瘤体细胞渐变负荷和组织学亚型有关，然而，在显著分层的患者中，当提到与ICB反馈性相关的一些生物标记物的程度时，例如别离使用CPS、MSI状态和EBV感化来评价肿瘤PD-L1的表白。是以，该研讨标明，与肿瘤内涵基因组特征相比，TME能够具备替代且更得当的机制，可作为预测早期GC中ICB反馈的靠得住生物标记物。

TMEscore的预测才能在两个早期胃癌行列步队中获得验证，突出了肿瘤微情况评价的预测功能，虽然TMEscore在预测免疫医治后果方面表示出高敏锐度，但其在分歧癌症类型中的利用能够遭到限定，肿瘤异质性和组织特同性被以为是次要起因，但可以通过各类免疫微情况来解释。研讨者正在免疫医治前搜集年夜量胃癌样本，以确定恰当的TMEscore临界值来用于随后的临床实践，为将TMEscore倒退成为临床级免疫医治生物标记物，致力于展开两项ICBs医治胃癌的临床实验。（100医药网 bioon）