研讨职员发现被动脉瘤和被动脉夹层的新标记物和医治靶点

起源：北京年夜学根底医学院 2021-09-25 14:20

北京年夜学根底医学院血汗管研讨所郑乐平易近传授团队在European Heart Journal在线颁发了题为“Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection”的研讨论文，初次报道

北京年夜学根底医学院血汗管研讨所郑乐平易近传授团队在European Heart Journal在线颁发了题为“Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection”的研讨论文，初次报道琥珀酸（succinate）可以作为急性被动脉夹层（Acute Aortic dissection，AAD）的新型，血浆中高浓度琥珀酸减轻小鼠AAD的停顿，克制巨噬细胞内琥珀酸天生通路p38α-CREB-OGDH轴，无效克制琥珀酸积聚，缓解AAD的停顿，为AAD的医治提供新的靶点。

该研讨通过非靶向代谢组学阐发发现，在AAD患者血浆中琥珀酸程度显明升高，而且进一步在自力的AAD患者以及安康对照人群（validation cohort）中通过靶向代谢组学确认琥珀酸的程度显明升高；同时联合临床材料阐发，证实琥珀酸可以作为AAD的新型。研讨团队进一步确认血浆中高浓度的琥珀酸是否参加到AAD的停顿进程中，于是在植物程度长进行了验证。研讨者在小鼠饮用水中增加1.5%的琥珀酸，显明减轻别离由Ang II/BAPN、Ang II以及BAPN诱导的AAD。琥珀酸干涉组小鼠表示为其灭亡率添加、发病率回升、血管扩张、血管壁炎症程度升低等。

研讨团队探求削减巨噬细胞琥珀酸的含量与开释是否可以克制AAD的产生倒退。α-酮戊二酸脱氢酶（OGDH）是三羧酸轮回的限速酶，通过对α-酮戊二酸的脱羧作用，调控琥珀酸的天生。研讨团队发现敲低或许克制OGDH可以下降琥珀酸程度而且克制巨噬细胞炎症反馈。研讨团队通过数据库阐发而且联合ChIP等技术，发现了调控OGDH表白的转录因子CREB，敲低CREB可以削减巨噬细胞中OGDH的表白，而且下降巨噬细胞的炎症因子的排泄。研讨团队还发现了p38α调控CREB的磷酸化从而添加OGDH的表白以及琥珀酸的积聚，敲除p38α可以显明下降CREB的磷酸化程度，而且克制巨噬细胞中OGDH的表白，琥珀酸含量降低，炎症因子表白削减。研讨团队发现髓系特同性敲除p38α可以加重小鼠AAD的停顿，下降AAD的发病率、缓解血管扩张、下降血管炎症等。末了研讨团队还在p38α髓系特同性敲除小鼠中使用琥珀酸干涉，成果标明琥珀酸干涉可以逆转由p38α敲除惹起的AAD的加重。(100yiyao.com）

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