Nature Immunology: IRX(3)在巨噬细胞中起作用

Qiu和他的共事们当初对IRX3节制体重和代谢安康的准确分子和细胞机制有了更多的相识。应用骨髓特同性Irx3的缺失，他们的任务提醒了巨噬细胞固有的Irx3作为匆匆炎细胞因子的转录调理因子的作用，克制脂肪组织中的脂肪分化和产热，招致代谢率降低，表示为瘦削和代谢安康不良。

Qiu和他的共事还对匆匆炎刺激物，如脂多糖(LPS)，应用IRX3诱导匆匆炎细胞因子表白的分子机制提供了紧张的见解。LPS通过两条路径触发toll样受体4 (TLR4)通路正向靶向IRX3。起首，LPS刺激巨噬细胞可克制IRX3在特定赖氨酸残基上的泛素化，从而稳定IRX3并防止卵白酶体介导的降解。其次，LPS可以触发JNK1/2 MAP激酶的激活，使IRX3磷酸化，招致其二聚体化和核易位，从而匆匆进匆匆炎基因的转录上调。

是以，作者证实了Irx3在巨噬细胞中的缺失下降了白细胞介素-1α (IL-1α)、IL-1β、IL-6和坏死因子(TNF)的品貌。他们制作了巨噬细胞中选择性删除Irx3基因的小鼠模子，发现这些小鼠表示出脂肪细胞脂解和产热添加。是以，当小鼠坚持高脂肪饮食时，它们代谢率的添加招致体重添加和瘦削削减，这一变动转化为无效的葡萄糖稳态和更好的代谢安康。

众所周知，IRX3驱动的匆匆炎细胞因子可招致脂肪分化和胰岛素旌旗灯号转导等代谢进程失调，招致瘦削和2型等。Qiu及其共事今朝的研讨为巨噬细胞若何调理脂肪组织稳态和代谢安康提供了进一步的分子细节。紧张的是，作者证实了细胞的特同性，中性粒细胞中Irx3的缺失并没有表型复制髓系特同性Irx3缺失的病理心理学。

作者为IRX3作为瘦削中巨噬细胞介导炎症的中枢调理因子提供了强无力的支持证据，并提出了一些有待在将来研讨中解决的突出成绩。起首，本研讨仅限于小鼠模子和体外衍生的人类巨噬细胞，紧张的是解决这种调理机制是否转化为人类脂肪组织及其对代谢安康的节制。其次，这一新的机制匆匆进IRX3成为医治体重或的潜在靶点。为了在医治配景下完成这种把持IRX3的后劲，相识像LPS如许的匆匆炎刺激调理IRX3的分子根底将是有代价的。

IRX3在巨噬细胞中的作用及IRX3对代谢稳态的影响

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本研讨的一些数据标明，LPS可以下降IRX3的泛素化水平，从而匆匆进其稳定。该泛素化位点被以为是赖氨酸409，尽管没有间接的支持数据，但所提出的模子暗示该位点将遭到lys48链接的泛素化，这将标记着卵白酶体介导的IRX3降解。LPS克制这种泛素化并招致IRX3稳定的机制尚不分明，研讨这种机制是通过激活去泛素化酶照样阻断E3泛素连贯酶来完成的将是一个乏味的成绩。

在此机制的配景下，解决LPS匆匆进IRX3稳定的特同性也将是乏味的。许多其他TLR配体可以触发JNK1/2通路并与TLR4共享旌旗灯号转导通路，是以今朝的机制为微生物若何冲击炎症相关的瘦削和代谢安康提供了一个潜在的解释。对这一机制的描写能够为调控IRX3品貌的新办法提供紧张线索，这能够在瘦削相关疾病的医治中有代价。总之，Qiu及其共事的这些发现能够对人类瘦削和的倒退具备紧张意义，并为进一步针对巨噬细胞IRX3的研讨提供了强无力的实际根底。（ 100yiyao.com）

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