Blood: 巨核细胞转录因子ARID3A克制白血病发病

急性髓系白血病(AML)是一种血液学恶性，其特征是不成熟的祖细胞不受节制地增殖，阻止其分解为正常血细胞。鉴于造血干/祖细胞的可塑性，在AML发病进程中，多种分解路径必然被阻断，其分子根底尚不完整分明。特殊是，转录后基因调控在白血病分解阻滞中的作用尚不分明。相识这些改动若何招致白血病转化，关于订定战略降服AML的分解阻滞和设计相关的医治观点至关紧张，该办法已胜利利用于急性早幼粒细胞白血病。

急性巨核母细胞白血病(AMKL)是AML的一种侵袭性亚型。得到性21三体是AMKL2的一个独特特征，唐氏综合征的儿童是倒退这种疾病的高危险。唐氏综合征巨核母细胞白血病(mb - ds)的特征是造血转录因子GATA1的渐变，它产生在胎儿热休克卵白中，招致n端截断卵白GATA1的独家表白，以下简称GATA1渐变。

值得注意的是，ML DS发病机制波及从一种称为长久异常骨髓增生(TAM)的长久白血病逐渐克隆停顿，这种白血病产生在年夜约30%的唐氏综合征重生儿中。本日，人们广泛以为21三体、胎儿来源和gata1之间的互相作用是招致TAM的需要和充沛的因素，由于这些因素中没有一个独自招致相似TAM的表型，但不必要额定的变乱/因素。

在胎儿发育进程中，GATA1s 诱导人和鼠巨核祖细胞的适度增殖，但坚持其分解为正常巨核细胞的才能完整无缺。同时，Gata1s会招致小鼠胎儿，并烦扰正常的红细胞分解，在Diamond-Blackfan血虚患者中可以看到Gata1s渐变。这些数据标明，红细胞和巨核细胞的分解路径都遭到GATA1s和21三体之间的互相作用的烦扰，这种结合招致TAM和随后的ML-DS。虽然这个模子看起来很复杂，但21号染色体上组成这种协同作用的因素仍旧是一个谜。辨认21号染色体上的致癌因子也将有助于破译其在除ML-DS以外的错乱分解和白血病产生中的作用。

21号染色体包括体系激进的miR 99a~125b簇，它编码mirna let-7c、miR-99a和miR-125b。三者独特转录为一个多顺反子，并在TAM、ML-DS和非ds AMKL中高表白。MiR-125b最初是在ML-DS21和其他类型的AML中被描写为致癌。然而，miRNA三旋子在TAM/MLDS发病机制中的作用及其在错乱分解中的作用仍是一个未决的成绩。在这里，作者解决了GATA1s渐变和miR 99a~125b簇之间的互相作用，并提出了TAM/ML-DS和AMKL完成双红细胞/巨核细胞分解阻滞的机制。

在此配景下，通过体系地剖解miR-125b靶标组(miR-125b是该集群的次要致癌成员)，作者树立了ARID3A作为转录激活剂，与GATA1独特匆匆进巨核细胞分解。这些见解不仅加强了人们对正常造血功效简单调控的懂得，还说明了基因表白的转录后调理因子与已知的致癌驱动因子在白血病分解阻断进程中以及癌症产生和停顿进程中的互相作用。

体内评估ARID3A修复体的试验设计

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总体而言，该任务通过对 TAM/ML-DS 中高度表白的 21 号染色体编码基因的功效剖解，帮忙解释了白血病产生中 21 三体和 GATA1 渐变之间的协同作用。尽管21号染色体上的其他因素，如CHAF1B13和RUNX115能够与白血病产生无关，但该研讨成果可以扩大到具备得到性21三体和功效性GATA1烦扰的非ds AMKL。此外，作者举例阐明了一个通用框架，可用于查问癌基因- mirna在癌症中的互相作用，并为开辟以ARID3A为中间的精密医治办法提供根底。（ 100yiyao.com）