靶向渐变 p53 用于癌症医治：间接和直接战略

由TP53基因编码的克制基因p53(在小鼠中称为Trp53)对正常细胞成长和预防至关紧张。普通环境下，p53卵白在正常组织中被其负调控因子(MDM2/X)坚持在较低程度。许多内源性和外源性压力源可以激活 p53，触发它进一步骤节一系列维持体内均衡所必须的细胞反馈。在多种应激反馈中p53的激活对正常细胞的生活和维护本身免受产生至关紧张。

然而，TP53在年夜多半人类癌症中常常产生渐变，招致克制所需的功效丢失(LOFs)，乃至成长所需的功效得到(GOFs)。最罕见的p53渐变是dna联合域(DBD)错义渐变，它只影响p53卵白中的一个氨基酸，但对卵白质的功效有显著影响。含有p53渐变的通常停顿更快，对立癌医治反馈较差，预后较差。是以，靶向p53医治癌症是一种有吸引力的战略。

依据p53的状态，p53医治能够包含避免家养型p53 (wtp53)的降解，克制渐变型p53 (mutp53)，或复原mutp53的家养型功效。维护wtp53的药物次要通过烦扰p53及其负调控因子(尤其是MDM2)的互相作用来避免后续的泛素化。升高的wtp53程度足以诱导克制反馈。依据渐变p53卵白构造的多样性及其特定的功效缺点，曾经开辟了分歧的复原p53功效的战略。此外，p53 GOF渐变赋予癌细胞致癌个性，是以，针对这些特定渐变能够克制癌细胞增殖。虽然它们有绝对劣势，但因为渐变p53变异的广泛存在，这些医治的后果十分无限。是以，一种特殊针对年夜多半渐变p53的战略可认为患者带来更年夜的医治效益。

自从PARP1克制剂奥拉帕尼胜利用于医治由BRCA1和BRCA2渐变惹起的癌症，如、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌后，基于合成致死性的抗癌疗法遭到了极年夜的存眷。术语“合成致死”来源于果蝇研讨，指的是通过合成致死互相作用毁坏部门基因是可行的，但倒是致命的。是以，应用和靶向合成致死伴侣能够成为对不行批改基因有吸引力的医治战略。TP53是一个不克不及用药基因的例子，它常常失去其正常功效，并激活级联旌旗灯号通路以匆匆进停顿和赔偿功效的丢失。在这些改动的路径中能够暗藏着年夜量的合成致命性伴侣。

作为p53最突出的功效之一，研讨职员挑选与细胞周期相关的p53合成致命伴侣并不奇异。mutp53阳性的癌症失去了诱导G1阻滞的才能，而这种阻滞是由wtp53及其转录激活的p21维持的。在DNA毁伤后，含有mutp53的癌细胞通过s内和G2阻滞免受累积复制应激(RS)和有丝决裂劫难的影响，这是由多种因素调控的。G2查看点包括第一个被确认的与p53缺点癌细胞的合成致死互相作用。当裸露于DNA毁伤时，缺乏p53的特殊容易遭到G2查看点生效的影响。S和G2阻滞的某些调控因子已被证实对p53具备合成致命作用。

然而，研讨职员对另一种p53介导的路径感趣味，这些路径与mutp53联合时具备合成致命作用。此外，合成致死是一个观点，其完成终极必要卵白质功效的毁坏。跟着对非编码rna (ncRNAs)功效的越来越多的意识，可以假如，当合成致死伴侣在ncRNAs畛域被毁坏时，就会产生合成致死互相作用。ncrna是不编码卵白质的RNA，但在许多进程中发扬作用，如调理DNA转录，调理mRNA降解，它们作为海绵，并与DNA, RNA或卵白质互相作用。通过调控ncrna进一步影响其对细胞反馈和旌旗灯号通路的调控，使其成为药物开辟的潜在靶点。