Science子刊：小分子GX

起源：本站原创 2021-10-20 13:01

在一项新的研讨中，来自美国洛克菲勒年夜学等研讨机构的研讨职员确定了一种称为RGX-202的小分子化合物，它在将来能够与尺度化疗组合使用以阻止结直肠癌转移。他们展现了这种化合物若何阻断癌细胞贮存能量的一种症结路径，从而杀死它们并放大小鼠体内的肿瘤。

2021年10月20日讯/BIOON/---预计仅在本年，美国就有5.3万人死于结直肠癌，并且与年夜多半癌症一样，这种疾病在产生转移时最为致命。是以，节制这种疾病的最无效办法是一种靶向这种转移自身的药物---避免癌细胞脱离原发性肿瘤，或许说在癌细胞扩散到整个身材和发生继发性之前将它们节制住。

如今，在一项新的研讨中，来自美国洛克菲勒年夜学等研讨机构的研讨职员确定了一种称为RGX-202的，它在将来能够与尺度化疗组合使用以阻止结直肠癌转移。他们展现了这种化合物若何阻断癌细胞贮存能量的一种症结路径，从而杀死它们并放大小鼠体内的。这些发现已招致在人体长进行了一项，并能够终极发生一种新的疗法来自进步多种胃肠道癌症的存活率。相关研讨成果颁发在2021年10月6日的Science Advances期刊上，论文题目为“Therapeutic targeting of SLC6A8 creatine transporter suppresses colon cancer progression and modulates human creatine levels”。

论文独特通信作者、洛克菲勒年夜学体系癌症生物学试验室担任人Sohail Tavazoie说，“结直肠癌是癌症相关灭亡的首要起因之一。咱们发现了一种匆匆进结直肠癌转移的症结路径，以及一种仿佛可以克制它的新型疗法。”

贮存磷酸肌酸（phosphocreatine）

早在2016年，Tavazoie试验室的研讨职员就注意到，结直肠癌细胞发生了一种奇妙的战略，在缺氧前提下生活。这些在其细胞内年夜量临盆一种共同的酶，而且只是将这种酶泵出到细胞外空间。在那边，该酶将把代谢物肌酸（在细胞外很丰厚）转化为磷酸肌酸，末了癌细胞将让磷酸肌酸通过它们的膜进入它们的外部。这象征着这些癌细胞在制作和贮存磷酸肌酸。

这对Tavazoie来说很乏味，由于磷酸肌酸恰是生活和兴旺成长所必要的器械。磷酸肌酸是富含能量的，它贮存在安康的肌肉中，以确保老是有足够的备用能量，使症结的代谢运动顺遂进行，并且它是细胞在没有氧气的环境下可以用来发生能量的少数化合物之一。关于污名昭著的缺氧性胃肠道癌症来说，磷酸肌酸是必不行少的。

结肠类癌瘤病理图，图片来自Wikipedia/CC BY-SA 3.0。

颠末进一步骤查，Tavazoie及其共事们终极发现了整个能量贮存进程的症结地点。作为一种嵌入细胞膜的通道卵白，SLC6A8作为传入磷酸肌酸和肌酸的门户发扬作用。Tavazoie说，“咱们假如，要是咱们克制了这种通道卵白，转移率就会降低，由于癌细胞将无奈传入磷酸肌酸。”

一些试验室随后采取了Tavazoie的实际。现实上，后续研讨已证明，这种环抱繁多转运通道卵白树立起来的路径，很能够影响了从到胰腺癌等多种癌症的成长和转移。

分子运动扳手

Tavazoie及其共事们选择持续存眷结直肠癌，并开端寻觅与磷酸肌酸有足够类似之处的分子，通过诱使通道卵白SLC6A8与一个冒牌货联合来梗塞它。Tavazoie团队找到了RGX-202，他们在生物制药公司Inspirna的单干者将它进一步开辟为一种无效的口服候选药物。

他们的研讨显示，RGX-202全面削减了小鼠结直肠癌肿瘤的成长，乃至影响到携带的渐变今朝被以为无奈加以靶向医治的肿瘤。在小鼠模子中，这种还能避免肿瘤向肝脏转移，并能与一线化疗药物一路发扬优越的作用，并与现有药物协同任务，击退。

遭到这些成果的鼓励，多个研讨机构的迷信家和临床大夫与Inspirna的研讨职员一路，开端在早期结直肠癌患者身长进行1期。

Tavazoie说，“该临床实验标明，该化合物是平安的，并能改动人类的肌酸代谢，就像它在小鼠身上所做的那样。咱们还察看到患者的预后有所改善，这标明应该在进一步的中对该化合物进行研讨。”

争取成为一线疗法

将来研讨将解决的一个紧急成绩是RGX-202毕竟是若何克制这种通道卵白的。Tavazoie说，“一个复杂的观点是，它进入这种运输通道卵白并梗塞它，但咱们还不晓得，从机制上讲，这是若何发扬作用的。咱们所晓得的是，当咱们引入这种看起来像肌酸的小分子时，该通道卵白就会受损。”

此同时，Tavazoie及其共事们打算最早在2022年将他们的研讨推动到2期，在此时代，那些在一线化疗中呈现停顿的转移性结直肠癌患者将承受RGX-202和惯例化疗。终极，他们愿望该疗法也将可能起首证实避免转移的产生。Tavazoie说，“咱们的终极目的是预防复发，而不仅仅是医治。 （100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Isabel Kurth et al. . Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abi7511.

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