「砒霜抗癌」为何再登 Nature 子刊？

起源：丁香学术 2021-10-29 12:38

，重大威逼人类安康的一类疾病，因为其简单的致病机制和特色，可依据病程（急性白血病与慢性白血病）和白血病细胞的来源（髓系白血病与淋系白血病）分为多品种型。到今朝为止，化疗仍旧是临床上医治白血病的次要战略。

在这些化疗药物中，三氧化二砷（ATO），即砒霜，是医治急性早幼粒细胞白血病（APL）的一线药物。三价砷作为一种药物，次要通过诱导凋亡发扬抗白血病作用。然而，临床利用中的 ATO 是一种离子制剂（ATO 打针液），在体内可迅速被肃清，此外，这种非靶向药物散布亦可惹起毒反作用，并且这种离子制剂在其他类型白血病细胞中的排汇效率乃至更低，从而限定了其利用于其他类型白血病。是以，临床上迫切必要订定新的战略，以无效地将三价砷用于分歧类型白血病的医治。

为了完成这一目的，一种能够的办法是在白血病细胞上发现新的靶点，并构建响应的三价砷进交运载。

北京年夜学马丁传授、中国迷信院进程工程研讨所生化工程国度重点试验室研讨员马光芒研讨员、魏炜研讨员结合北方医科年夜学珠江病院李玉华传授展开了合作无懈，并在 Nature Nanotechnology 在线颁发了题为 Ferritin-based targeted delivery of arsenic to diverse leukaemia types confers strong anti-leukaemia therapeutic effects 的研讨性文章。

他们应用体内存在的人造铁卵白颗粒（Fn）作为药物，解决了高效装载 ATO 以及精准靶向保送的难题，临床样本数据和患者起源的异种移植模子的数据标明，该战略可能显着克制多种白血病的停顿，其医治后果显着优于现有的独自 ATO 和结合化疗战略。

次要研讨内容

白血病细胞高表白 CD71

思索到疾速增殖的白血病细胞对铁的需求以及已知的实体瘤中的 CD71 程度升高，研讨职员假如白血病细胞能够表示为 CD71 的高表白。为了验证这一假如，他们从安康供者外周血样本和白血病患者的骨髓样本中检测了分歧类型细胞的 CD71 表白程度。成果标明，CD71 在安康供者的各类细胞类型中的表白均十分低，此外，安康供者分歧外周血细胞类型之间的 CD71 品貌也没有偏差。

然则，相比之下，分歧类型白血病患者细胞的阐发标明，白血病细胞显着高表白 CD71。另外，白血病细胞高表白 CD71 的比例高于百分之九十。在对细胞类型散布进行配对阐发后发现，CD71 显示出高度的白血病细胞特同性。上述的这些数据也支持了 CD71 作为新靶点用于开辟医治白血病的新型准确疗法的能够性。

As@Fn 的设计原理

思索到砷剂的构造十分小，研讨职员愿望将其装载到具备十分小孔径的脱铁卵白中。此外，鉴于铁卵白对铁离子具备人造的吸附才能以及对低温的优越耐受性，在脱铁卵白内进行低温处置以造成 Fe–O–As 复合物是可行的，而这种设计将有助于在白血病细胞中特同性开释之前保留的高细胞毒性的三价砷离子。

基于上述设计，研讨职员胜利得到了砷基铁卵白（As@Fn）。X 射线图像阐发也证实了铁和砷的存在。高分辩率像差校订电子显微镜成果进一步证明了砷和铁在复合物中的准确散布等。

As@Fn 的体内靶向才能

为了比拟 ATO 和 As@Fn 在白血病小鼠体内的生物散布，他们构建了 HL-60 白血病小鼠模子。阐发成果标明，As@Fn 与 ATO 组相比，As 在心脏、肝脏、脾脏、肺、肾和脑中的散布在正常对照组显着下降，标明 As@Fn 关于正常器官的毒反作用显明削减。药代能源学曲线显示，As@Fn 比 ATO 长 6 倍，即显着添加了药物在体内的保留光阴。

随后，他们用 Cy3 来标志 As@Fn，静脉打针后察看其在分歧血细胞间的散布。成果发现，Cy3 强旌旗灯号在白血病细胞而非其他正常血细胞类型，阐明了 As@Fn 可能精准无效地保送到白血病细胞。

As@Fn 体内克制白血病的产生

接上去，他们构建了一个 AML 的小鼠模子，该模子含有稳定表白荧光素酶的 HL-60 细胞，这些小鼠被随机分为四组：磷酸盐缓冲盐水（PBS）对照组、Fn 组、ATO 组和 As@Fn。和预期一致，PBS 对照组的生物发光旌旗灯号迅速扩散，标明恶性水平较高。对白细胞（WBC）计数和体重的阐发成果标明，As@Fn 医治优于其他组别，再次支持了 As@Fn 的强抗白血病的作用。

各类组织学的察看也显示，As@Fn 组 PB、BM 和脾脏中的白血病具备显明的被克制作用。此外，As@Fn 无效的医治后果也使得小鼠的存活光阴显着缩短。

为了进一步评价 As 制剂的潜在临床效用，他们树立了 ALL-PDX 模子（ALL 患者起源的异种移植模子）。起首，他们从 PDX 模子小鼠的骨髓和脾脏中得到人类白血病细胞，并用于体外评价。成果发现它们切实其实高表白 CD71，而且其阳性率超过 95%。随后，一项饱和联合阐发试验也证明了白血病细胞中该基因和 As@Fn 经强受体介导的的特同性联合。