Developmental Cell: 亮氨酸衍生的脂肪酸使mTOR得以发育

对营养可用性动摇的代谢顺应是一切生物体成长和生活的焦点。许多对养分缺乏的反馈在退化上是激进的，包含养分转运卵白上调，自噬加强，应激反馈和修复卵白表白添加，以及许多卵白翻译削减。此外，必要年夜量合成新卵白质、核苷酸和脂类的资本密集型法式，如发育和繁衍，被暂停，只有当养分物资和其他情况旌旗灯号标明成长情况合适时能力复原。

在这种配景下，雷帕霉素复合物1 (mTORC1)的机制靶点是一个退化上激进的丝氨酸/苏氨酸卵白激酶，作为成长、卵白质翻译和自噬的次要调理器，整合了来自泛滥情况和激素线索的信息。尽管mTORC1对许多养分物资敏感，包含葡萄糖和胆固醇，但它对氨基酸的可用性十分敏感。

在过来的十年中，BCAAs，特殊是亮氨酸，激活mTORC1活性的共同分子机制曾经被说明。复杂地说，mTORC1的激活必要其定位到溶酶体上，这一步是由Rag家族的异二聚小GTPases调控的。鸟嘌呤核苷酸互换因子(GEF)或GTPase激活卵白(GAP)活性的多种卵白复合物调理Rag GTPases的核苷酸负载状态。Sestrin卵白家族直接调控GATOR1这种卵白复合物的GAP活性; Sestrin卵白克制mTORC1活性的才能通过与亮氨酸联合而被阻断。也有人提出亮氨酸- trna合成酶对RagA和RagB上特定的赖氨酸残基进行亮氨酸化，并作为RagD的GAP。

养分素激活mTORC1的次要模子是AND门模子，此中mTORC1活性必要多种膳食养分素(包含多种氨基酸)的正旌旗灯号。然而，该模子并不扫除mTORC1也通过其他机制间接感知养分缺乏的能够性。为相识决这个焦点成绩，Zhu和他的共事(2021年)采取了一种新的办法，使用线虫，一种植物模子，可以疾速表征分子路径和植物寿命的变动。他们在线虫幼虫的限定性饮食中增加了各类繁多的养分物资，以确定是否有某种养分物资足以使线虫从维护性成长停滞中摆脱进去，并在逼迫发育时代因养分不敷而形成无害影响。

令人诧异的是，zhu和他的共事们发现，在饮食限定(DR)下，弥补一种繁多脂肪酸，即单甲基支链脂肪酸(mmBCFA) 15-甲基十六烷酸(C17ISO)，就足以招致重大的致命性，这种征象被作者称为C17ISO诱导的DUPED(在不良情况饮食下灭亡)。共弥补非必须氨基酸可克制c17isoo诱导的DUPED，而共弥补必须氨基酸可减轻c17isoo诱导的DUPED。

作者以为，这些数据标明C17ISO诱导的DUPED是因为DR时代非必须氨基酸的不敷，而必须氨基酸能够招致mmBCFAs的天生添加，包含亮氨酸衍生的C17ISO。当养分不受限定时，膳食C17ISO也能匆匆进成虫的安康和更快的成长。这些成果标明了一个十分乏味的前景，即线虫选择C17ISO程度作为次要养分旌旗灯号来掂量饮食的总体卵白质可用性。作者指出，奇丽隐杆线虫的人造食品源富含C17ISO。

C17ISO通过RagA-mTORC1依赖机制匆匆进duped致死率

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众所周知，人类对限定性饮食的保持度很低，是以有需要确定DR匆匆进安康苍老的分子机制。对模子生物的研讨标明，DR至多部门通过削减mTORC1旌旗灯号来缩短寿命。mTORC1旌旗灯号的药理、或饮食克制也足以缩短包含小鼠在内的多个物种的寿命，mTOR克制剂雷帕霉素可以预防或逆转小鼠的几种与年龄相关的疾病。

尽管必要进一步的任务来相识C17ISO激活mTORC1的具体分子机制，C17ISO若何在除亮氨酸以外的养分物资缺乏的环境下调理mTORC1活性，以及C17ISO若何在体内调理mTORC1活性，然而，朱和共事们(2021年)的研讨代表了mTOR生物学的紧张一步。这些发现能够有助于确定新的药物干涉步伐，在临床情况中平安地调理mTORC1活性。（ 100yiyao.com）

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