Science：克制扰乱的造血干细胞制作抗炎分子，无望从本源上阻止克隆性造血引发的白血病

起源：本站原创 2021-11-10 06:34

在一项新的研讨中，美国波士顿儿童病院干细胞研讨名目主任Leonard Zon博士及其团队想晓得是否可以将这些扰乱细胞群体抹杀在抽芽状态，避免潜在的致命白血病的产生。要是可以的话，这能够帮忙那些跟着年龄增长而产生克隆性造血的成年人，以及患有各类血液疾病的儿童，如Shwachman-Diamond综合征、GATA2缺乏症或RUNX1家族性血小板疾病，此中克隆性造血可在儿童时期发生。

2021年11月10日讯/BIOON/---跟着年龄的增长，咱们中的许多人得到了渐变，招致咱们的一些造血比其他的造血增殖得更快，造成它们本人共同的群体或“克隆”。这被称为克隆性造血（clonal hematopoiesis）。在某些环境下，源于单个基因改动或渐变的造血的单个克隆，可以扩大到占一团体的血细胞的30%之多。要是如许的“扰乱（rogue）”克隆得到了更多的渐变，它能够招致骨髓增生症（一种常见的血液疾病），并进而招致。

在一项新的研讨中，美国波士顿儿童病院研讨名目主任Leonard Zon博士及其团队想晓得是否可以将这些扰乱细胞群体抹杀在抽芽状态，避免潜在的致命白血病的产生。要是可以的话，这能够帮忙那些跟着年龄增长而产生克隆性造血的成年人，以及患有各类血液疾病的儿童，如Shwachman-Diamond综合征、GATA2缺乏症或RUNX1家族性血小板疾病，此中克隆性造血可在儿童时期发生。相关研讨成果颁发在2021年11月5日的Science期刊上，论文题目为“Resistance to inflammation underlies enhanced fitness in clonal hematopoiesis”。

论文第一作者、Zon试验室小儿学家Serine Avagyan博士解释说，“这些儿童存在生殖系渐变，使他们在性命晚期有患白血病的危险。他们可在芳华期发生克隆性造血，有时在更小的年龄段。咱们以为这些易理性综合征会使克隆性造血的进程放慢，从而招致早发的白血病。”

用黑色“条形码”追踪造血

人们始终以为，某些造血干细胞群体盘踞主导位置，并终极产生癌变，由于它们通过基因渐变得到了某种劣势。或许，正如Charles Darwin所说，它们变得加倍“得当”。然则若何做到的呢？Zon说，“要是你能懂得造血的克隆若何产生癌变，你就能特同性地靶向形成这一成绩的扰乱克隆。”

正基于此，Zon团队转向了斑马鱼。斑马鱼是Zon试验室最喜欢的对象，它很容易繁衍，其胚胎是通明的。这种通明的个性使迷信家们可能及时察看发育中的血细胞，并察看分歧基因渐变的影响。一旦发现一个差错的基因，就可以年夜规模地测试多种药物，只要将它们增加到斑马鱼地点的水中。迄今为止，Zon通过斑马鱼提醒了四种分歧的曾经进入了针对、戴-布二氏（Diamond-Blackfan anemia）和腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma）的的药物，以及一种改善脐带血移植的药物。

在这项新的研讨中，Zon团队使用了一种名为Zebrabow的斑马鱼模子，在这种模子中，分歧的细胞色彩充任了它们身份的“条形码”。在正常的斑马鱼中，造血干细胞有多种色彩，标明它们的多样性。应用CRISPR，该团队将人类克隆性造血中发现的分歧渐变引入胚胎斑马鱼。他们随后察看一种色彩的造血干细胞是否是以而成为主导，若是如斯，这标明扰乱的造血克隆已盘踞了主导位置。

造血干细胞分解，图片来自Wikipedia。

Zon说，“Avagyan可能构建嵌合渐变（mosaic mutation）以致于一些造血干细胞有渐变，而另一些造血没有。然后，咱们可以让斑马鱼体内的这些细胞进行‘竞争’，看看哪些渐变会招致某些细胞盘踞主导位置。”

克制扰乱的造血以遏制白血病

现实上，某些渐变，如基因asxl1的渐变，确切招致了一个造血群体---一种繁多色彩的细胞---在斑马鱼中盘踞主导。这些作者随落后一步研讨了分歧品种的血细胞会是以而开启哪些基因。

携带招致克隆性造血的渐变的成熟白细胞开启了一系列的炎症基因。相反，渐变的造血干细胞则开启了抗炎基因，并制作抗炎分子，维护本人免受炎症影响。当他们敲除这些维护性基因之一---nr4a1---时，这种渐变的造血克隆失去了顺应劣势，变得不那么盘踞主导位置。

Zon说，“曾经有好多证据标明，克隆性造血患者的骨髓确切有炎症。但这是第一批证实造血存在着使它们对炎症有抵制力的路径的研讨之一。”

Zon和Avagyan以为，移除如许的抵制因子能够会招致阻止克隆性造血的战略，并在其最早阶段阻止白血病。

为此，Zon及其共事们筹划寻觅一种针对nr4a1或相关抗炎因子的小分子药物，这是走向寻求下降克隆性造血和高危险渐变患者的白血病危险的的第一步。要是他们取得胜利，如许的药物将添加Zon试验室为血液病患者和癌症患者发现的药物库--这要归功于斑马鱼。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

S. Avagyan et al. . Science, 2021, doi:10.1126/science.aba9304.

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