两篇Science探求人造抗生素拆卸线的任务之谜

2021年11月10日讯/BIOON/---每个细胞都是制作年夜师，可能一次又一次地制作出有用的、构造简单的分子，并且差错少得令人受惊。迷信家们盼望复制这一豪举，树立他们本人的分子工场，但起首他们必要相识它。

红霉素化学构造式。

斯坦福年夜学化学家Chaitan Khosla试验室的博士后学者Dillon Cogan说，“咱们在自然界中有成千上万条如许的拆卸线，它们都能制作出共同的化合物。咱们的妄想是有一天可能将分歧拆卸线上的整机从新组合起来，如许咱们就能制作出自然界中没有的有用化合物。要做到这一点，咱们必要晓得让这所有发扬作用的设计准绳。”

如今，来自美国动力部SLAC国度减速器试验室、斯坦福年夜学、德克萨斯年夜学埃尔帕索分校和康乃尔年夜学的研讨职员在两项新的研讨中提醒了更多对于两条如许的拆卸线若何坚持准确节制。相关研讨成果颁发在2021年11月5日的Science期刊上，论文题目别离为“Ming the catalytic conformations of an assembly-line polyketide synthase module”和“Modular polyketide synthase contains two reaction chambers that operate asynchronously”。

应用现有的一些最简单的构造生物学技术，这些作者更多地相识了这些分子制作拆卸线若何坚持其准确节制。他们提醒了两条如许的拆卸线若何在构建进程中推进成长中的分子的新细节。

这两项新研讨中无关的简单分子被称为聚酮类化合物（polyketide），包含他汀类药物和红霉素等。尽管细胞应用称为合酶的拆卸线轻松地合成聚酮类化合物，但它们的化学简单性象征着化学们家在试验室中必要支付微小的尽力来构建它们。

每个合酶可以包括几十个催化构造域，这些催化构造域是拆卸线上的化学站，它们为不时成长的分子链增加整机并进行批改。

阻止分子摆动

在第一项新的研讨中，Khosla、Cogan及其共事们专一于一个发生红霉素的拆卸线上的一个模块。他们愿望看到这个分子有许多分歧的形态，每一种形态都对应着这个拆卸线进程中的一个阶段。为此，他们告急斯坦福年夜学传授Wah Chiu。Chiu是高温电镜（cryo-EM）方面的专家，这种技术可以对原地冻存的摆动分子进行成像，使人们可能同时看到它们的许多分歧模式。

Chiu立即发生了趣味。Chiu说，“这些长短常简单的分子机械。有这么多组件必需在正确的所在和正确的光阴，以高度协调的方式组合在一路。”

Cogan与Chiu团队的前博士后学者Kaiming Zhang单干，应用斯坦福-SLAC高温电镜举措措施（Stanford-SLAC Cryo-Electron Microscopy facility）研讨他们的拆卸线模块。

颠末多年的研讨任务，他们窥见了一些意想不到的器械。每个模块都是由成对的酶构成的，此中的一对是两个从正面延伸进去的分子手臂。这些手臂被以为在姿态上是互相映托的。然则在Zhang和Cogan查看的模块中，一个手臂向外延伸，而另一个手臂则向下蜿蜒。他们很如意识到，他们所察看到的构造理论上是模块在运作。

这个蜿蜒的手臂仿佛像一个扭转门的手臂一样运作，让进入的分子等候，直到模块开释它正在处置的分子。这个蜿蜒的手臂所积贮的能量也能够有助于将分子推动到拆卸线的下一个阶段。

X射线和高温电镜一路任务

在第二项新的研讨中，德克萨斯年夜学埃尔帕索分校的化学家Chu-Young Kim、SLAC迷信家Irimpan Mathews和康奈尔年夜学的Christopher Fromme探求了担任合成拉沙里菌素A（lasalocid A）的拆卸线分子之一，此中拉沙里菌素A是一种由拉氏链霉菌（Streptomyces lasalocidi）发生的分子，被用作兽用。

与Khosla试验室展开的第一项研讨一样，Kim及其共事们愿望更好地相识这种的拆卸线是若何任务的，以便当用颠末基因改革的合酶制作新的药物。

然则Mathews说，得到称为Lsd14的拆卸线模块的高分辩率图片始终是一个严重挑战。Lsd14十分年夜，沿着拆卸线模块有8个分歧的地位。这使得它在迷信家们可能研讨它之前，绝对容易产生分化。它的尺寸和机动性也使得用X射线晶体学进行高分辩率研讨特殊困难，由于它很难结晶。

Mathews和Kim试验室的研讨生Saket Bagde在2017年退出了这项任务，并从那时起始终在尽力降服这些挑战和更多成绩。末了，他们在三个举措措施进行了X射线研讨，并应用SLAC的斯坦福同步辐射光源（SSRL）的五条分歧光束线，搜集了足够好的数据来得出论断。 这些成果让人觉得诧异。Kim说，当第一次发现时，迷信家们曾以为Lsd14和其他此类模块看起来像一条柔软的绳索上的一系列珠子，并且正在构建的分子在构建进程时沿着这个构造跳动。