JCI:新方法有望实现更安全的造血干细胞移植

2021年11月23日/Bion/-对于难治性淋巴瘤和其他血液学癌症，造血移植是治疗的金标准。该方法包括用供者的造血替代患者自身的造血，并在此过程中根除患者血液、淋巴结和骨髓中的癌细胞。

但是许多患有这种致命血液学癌症的患者太脆弱，无法接受造血干细胞移植。这是因为患者自身的造血干细胞首先要经过高强度的化疗才能被破坏，有时还要进行全身放疗后才能将造血干细胞注入供体。这种所谓的调理方案为供体造血干细胞的注射提供了空间，有助于排除体内残留的癌细胞，耗尽患者自身的免疫系统，使其无法攻击供体的造血。然而，这种调理疗法引起的毒性作用和免疫系统抑制使患者处于感染、器官损伤和其他危及生命的副作用的高风险中。

现在，在一项新的研究中，美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员通过研究小鼠，开发了一种无需放疗或化疗的造血干细胞移植方法。该策略采用免疫疗法，将骨髓中造血干细胞的靶向清除与免疫调节药物相结合，以防止免疫系统对新注射的供体造血干细胞产生排斥反应。有了这项新技术，小鼠成功接受了来自不相关小鼠供体的造血干细胞移植，并且没有传统治疗方案中常见的危险的低血细胞计数。这些数据也表明，这种造血移植可以有效对抗白血病。相关研究结果最近发表在《临床研究杂志》上，标题为“抗药物缀合物加骏利激酶抑制剂使MHC不匹配异基因血液干细胞移植成为可能”。

这项新的研究为更安全的造血移植打开了大门，这意味着更多不同类型的血液肿瘤患者可能能够接受这种潜在的治愈性治疗，并可能将其视为对生命威胁较小的其他疾病的治疗方法，如镰状细胞病或其他疾病。

通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院院长约翰迪佩尔西奥博士说，“能够在不接受放疗或化疗的情况下进行造血移植将是革命性的。它可以消除危险的低血细胞计数、出血并发症、器官损伤和感染。对于镰状细胞性贫血等非癌症疾病患者的骨髓移植可能具有特殊意义，其中避免化疗或放疗相关调理治疗的副作用非常重要。在我们准备将这些发现转化为人类使用之前，我们仍有更多的研究工作要做，但我们对这项研究的结果感到鼓舞。”

作为大剂量化疗和全身放疗的替代方案，DiPersio和他的同事使用了对细胞有毒性的药物，并将其与针对主要在骨髓造血干细胞表面表达的特定蛋白质的抗体联系起来。只有当这些抗体-药物偶联物(ADC)与这些特异性蛋白结合后，才会被造血干细胞内化，从而导致ADC中携带的药物在细胞内释放，最终导致细胞死亡。他们用蓖麻毒素衍生物saporin携带药物，产生了两种不同的ADC，靶向造血表面的两种特定蛋白质，最大限度地降低了对其他细胞类型造成损伤的可能性。

为了防止受体的免疫系统排斥供体的造血功能，这些作者用称为Janus激酶(JAK)抑制剂的免疫抑制化合物治疗小鼠。在这项研究中，他们主要使用巴里西替尼，这是美国美国食品药品监督管理局批准的治疗用途。他们发现，巴替尼可以防止受体的免疫细胞——包括T细胞和自然杀伤细胞——攻击供体的造血功能。

这篇论文的第一作者，华盛顿大学圣路易斯医学院病理学讲师Stephen P. Persaud博士说，“通过将ADC和JAK抑制剂结合，我们可以在两个不相关的小鼠品系之间实现成功的造血移植。成功地跨越如此严格的免疫屏障进行移植，对于最终使用这种技术治疗白血病患者非常有希望。”

这些作者还发现，在普通白血病小鼠模型中，这项新技术在供体免疫细胞攻击白血病细胞(即移植物的抗白血病作用)和不攻击受体健康组织(即一种称为移植物抗宿主病的危险情况)之间取得了平衡。他们说，这项研究中的小鼠没有移植物抗宿主病，因为使用的免疫抑制药物可以预防这种疾病，这是这种方法的另一个独特而显著的优势。

图片来自《临床研究杂志》，2021年，DOI :10.1172/JCI 145501。

迪珀西奥说，“当你从一开始就给JAK抑制剂时，有证据表明它可以在未来预防移植物抗宿主病。此外，与传统移植采用放疗和化疗作为移植前的调理方案不同，没有小鼠血细胞计数下降，这是传统造血干细胞移植中主要的危及生命的并发症。化疗和放疗会一下子摧毁所有的旧细胞。在这种新方法下，旧细胞被供体细胞慢慢取代，所以我们从未看到这些小鼠的血细胞数量有任何减少。血细胞计数在整个过程中似乎是正常的。最后，我们可以看到所有的血细胞都来自新的捐赠者。”