MK2关

来源：原创网站2021-11-26 11:50

Tfcp2l1能维持小鼠胚胎干细胞(mESC)的自我更新。然而，目前尚不清楚Tfcp2l1蛋白的稳定性是如何调节的。

Tfcp2l1能维持小鼠胚胎(mESC)的自我更新。然而，目前尚不清楚Tfcp2l1蛋白的稳定性是如何调节的。在这里，作者证明了b-转导蛋白重复序列(b-TrCP)泛素化并降解Tfcp2l1的方式依赖于丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活蛋白激酶2 (MK2)。

特别是，b-TrCP1和b-TrCP2通过典型的b-

Trcp结合基序DSGDNS识别并泛素化Tfcp2l1，其中丝氨酸残基已被MK2磷酸化。丝氨酸到丙氨酸残基的点突变减少了b- trcp介导的泛素化，增强了Tfcp2l1促进mESC自我更新的能力，并抑制了内胚层、中胚层和滋养层的形成。

类似地，对MK2的抑制减少了Tfcp2l1和MK2之间的关系

b-TrCP1的联合增加了Tfcp2l1的自我更新促进，而MK2或b-TrCP基因的过度表达降低了Tfcp2l1蛋白水平并诱导了mESC分化。总的来说，这项研究揭示了Tfcp2l1的翻译后修饰，这将拓展人们对多能调控网络的理解。

图像来源：

胚胎(ESCs)来源于囊胚的内细胞群，具有无限的自我更新潜能，同时保持产生三个胚层的能力。自1981年首次建立小鼠胚胎干细胞以来，在改善培养条件以保持多能性方面取得了很大进展。其中一项进展是使用含抑制因子(LIF)的含血清培养基，其主要通过刺激信号传感器和转录激活因子3 (Stat3)起作用。另一种方法是双重抑制糖原合成酶激酶3 (GSK3)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)激酶(MEK)(也称为2i)。

值得注意的是，作者之前发现，CP2家族的转录因子Tfcp2l1是LIF/Stat3-和2i介导的自我更新的共同靶点。Tfcp2l1转录物的上调可以再现LIF或2i成分中任意一种的自我更新促进作用。更重要的是，与LIF/Stat3信号通路的其他靶点不同，只有Tfcp2l1的下调才能削弱LIF下游的自我更新能力。

Tfcp2l1转录水平在小鼠胚胎干细胞中较高，但在胚胎来源的外胚层中较低。因此，Tfcp2l1的过表达足以将EpiSCs重新编程为ESC状态。人类胚胎干细胞也有类似的结果，它们与小鼠胚胎干细胞有许多共同的特征。因此，Tfcp2l1在维持和诱导胚胎多能性方面起着重要作用。到目前为止，Tfcp2l1的许多效应器已被鉴定。Tfcp2l1蛋白与MTA1相互作用，抑制多系细胞的出现，刺激Esrrb的表达，从而实现ESC独立于lif的自我更新。然而，尚不清楚Tfcp2l1蛋白水平在mesc中是如何改变的。

泛素-蛋白酶体系统由三种不同类型的酶组成：E1泛素激活酶、E2泛素偶联酶和E3泛素连接酶。E3连接酶是不间断电源的关键组成部分，因为它们将泛素分子共价连接到目标蛋白质上，然后被26S蛋白酶体降解。Skp1-cullin-F-box蛋白(SCF)复合体是E3泛素连接酶的最大家族，由Skp1、cullin1、Roc1和一个可变的F-box蛋白组成。

F-box蛋白含有

B-转导蛋白重复序列(b-TrCP)，一种识别双磷酸化的保守基序DSGXXS，具有两种不同的侧枝同源物，b-TrCP1(也称为F-box/WD重复序列含有蛋白1A [FBXW1])和b-TrCP2(也称为FBXW11)，两者具有相同的生物学特性。越来越多的b-TrCP泛素底物被鉴定出来，包括EMI-1、Klf4 (Kim等，2012)、Cdc25A和b-catenin。这些基质支配不同的细胞过程，如细胞周期过程、细胞分化和发育。

MK2通过b-TrCP泛素连接酶促进Tfcp2l1降解并调节小鼠胚胎自我更新。

图像来源：

在这项研究中，作者揭示了一个关键的分子机制，可以很好地调节干细胞中Tfcp2l1蛋白的稳定性。Tfcp2l1蛋白通过DSGDNS基序被b-TrCP降解，其中丝氨酸残基被mapk激活的蛋白激酶2 (Mapkapk2或MK2)磷酸化。这两个丝氨酸残基的原位突变将延长Tfcp2l1蛋白的半衰期，使mesc对分化产生抗性。同时，抑制MK2可以阻断Tfcp2l1与b-TrCP的相互作用，进一步微调Tfcp2l1的自我更新促进作用。（

100yiyao.com)

参考