2021年12月3日《科学本质》杂志

2021年12月9日/100医学网bion/-本周，新一期《科学杂志》发布(2021年12月3日)。它有哪些精彩的研究？让边肖一个个来。

1.

doi :10.1126/science . abj 1013

在一项新的研究中，美国希望之城的研究人员利用全基因组测序技术发现了一种新的机制，即突变的癌细胞如何继续复制并对癌症治疗等压力情况产生抵抗力。了解这种耐药机制使人们离开发新的治疗策略以预防或延缓癌症和克服癌症耐药性又近了一步。相关研究成果发表在2021年12月2日的《科学》杂志上，标题为“易错、应激诱导的3’皮瓣基冈崎片段支持细胞存活”。

图片来自Pixabay/CC0公共领域。

具体来说，这些作者报道了易出错的冈崎片段成熟(OFM)途径在rad27酵母细胞的极限温度下被激活。这种极限温度胁迫激活Dun1，Dun1促进未加工的5’瓣转化为3’瓣，3’瓣被包括DNA聚合酶在内的3’核酸酶去除。然而，在一些区域，3’侧翼形成二级结构，这有利于3’侧翼的延伸而不是降解，导致具有短间隔序列的交替重复，例如pol3的内部串联重复。因此，很少形成5’襟翼，这抑制了rad27在有限温度下诱导的杀伤力。他们发现了一种应激诱导的、易出错的OFM途径，这种途径产生的突变可以抵消复制缺陷，并驱动细胞进化和存活。

论文合著者、希望之城贝克曼研究所癌症遗传与表观遗传学系教授、主任沈炳辉博士表示，“靶向癌症治疗改变了癌症护理，延长了患者的生命，但许多患者最终对其救命治疗产生了耐药性。我们的基础研究表明，有一天我们可能会通过延缓甚至预防癌症耐药性的出现来提高生存率。"

2.

doi :10.1126/science . Abe 0348

在一项新的研究中，马里兰大学医学院和雷根龙遗传学中心的研究人员发现了一种新的基因变体，这种变体与低密度脂蛋白胆固醇和一种叫做纤维蛋白原(FIB)的凝血蛋白的低水平有关，可以大大降低患心脏病的风险。根据这项研究，虽然这种基因变异在普通人群中极其罕见(不到万分之一)，但宾夕法尼亚州兰开斯特县阿米什社区约有12%的人发现了这种基因变异。相关研究结果发表在2021年12月2日的《科学》杂志上，标题为“遗传和功能证据将B4 galt1中的一个错义变体与较低的低密度脂蛋白和纤维原联系起来”。

来自CC0公共域的图像。

科学家们早就知道与胆固醇水平相关的基因突变。然而，这是他们第一次发现，一种基因变体可以大大降低两种心脏病风险因素的水平，进而降低一个人的心脏病风险。这一发现可能会带来新的治疗方法，这可能有助于防止动脉堵塞、血栓形成和心血管疾病。

该论文的作者、马里兰大学医学院医学助理教授梅蒙塔瑟博士说，“使用来自50多万普通人的数据，我们发现，与没有这种变异的人相比，有这种变异的人患心脏病的风险降低了35%。这种基因变体似乎可以控制胆固醇和纤维蛋白原的合成，或者加速它们从血液中的清除，从而保护心脏。这一发现可能会导致靶向药物模仿这种变体的效果，从而保护动脉免受斑块和血栓的影响。”

3.

doi :10.1126/science . abm 0829

新型冠状病毒mRNA疫苗在预防感染，尤其是严重疾病方面非常有效。然而，令人担忧的新型冠状病毒变种的出现和疫苗接种感染的增加使人们对疫苗接种后免疫力的持久性提出质疑。在一项新的研究中，为了研究免疫记忆，宾夕法尼亚大学和美国其他研究机构的研究人员分析了61名接种mRNA疫苗的人从基线到接种后6个月的抗原特异性抗体、记忆B细胞和记忆T细胞的反应。一个由16人组成的亚组已经从先前的新型冠状病毒感染中康复，这为用基因疫苗提高先前存在的免疫力提供了新的见解。相关研究成果发表在2021年12月3日的《科学》杂志上，标题为“mRNA疫苗诱导对SARS-cov-2和相关变异体的持久免疫记忆”。

这些作者发现mRNA疫苗诱导了针对刺突蛋白和受体结合域的强中和抗体(RBD)。接种6个月后，大多数人的抗体仍高于接种前的基线水平，尽管抗体确实随着时间的推移而下降。该mRNA疫苗还产生了刺突蛋白和RBD特异性记忆B细胞，包括具有交叉结合变体、变体和变体的RBD记忆B细胞。这些B细胞受到刺激后能迅速产生功能性抗体。值得注意的是，接种后3至6个月内，新型冠状病毒特异性记忆B细胞的频率持续增加。

mRNA疫苗接种后的免疫记忆。图片来自science，2021，doi :10.1126/science . abm 0829。

与仅轻度感染新型冠状病毒相比，mRNA疫苗在接种后6个月也产生了更高频率的变异体交叉结合记忆B细胞，50%的RBD特异性记忆B细胞交叉结合这三种新型冠状病毒变异体：变异体、变异体和变异体。具有这些变体的记忆B细胞比仅具有野生型新型冠状病毒株的记忆B细胞具有更高的突变。新型冠状病毒特异性记忆CD4和CD8 T细胞反应在第二次注射mRNA疫苗后达到高峰，新型冠状病毒特异性记忆CD4 T细胞在3 ~ 6个月内相对稳定。第一剂mRNA疫苗接种后的卵泡辅助T细胞反应与接种后6个月的抗体有关，凸显了早期CD4 T细胞反应的关键作用。

最后，在预先存在的免疫个体中，对mRNA疫苗接种的回忆反应导致循环抗体滴度增加，这与预先存在的记忆B细胞的频率有关。然而，记忆B细胞和T细胞的长期频率没有显著增加。以前没有接种过疫苗的个体和从新型冠状病毒感染中恢复的个体在接种疫苗后的抗体衰减率没有显著差异，这表明对mRNA疫苗接种的召回反应的主要益处可能是循环抗体的强大但短期的增加。