科学子期刊:揭示帕金森病

2021年12月13日/Bion/-免疫系统是一个极其复杂的网络，由同时攻击和防御的细胞成分组成。这支细胞大军规模庞大，其成员有一系列功能——从标记敌方入侵者以便稍后将其消灭，或将其整个吞下，或在化学武器攻击中向其浇上强大的化合物，渗透入侵者。

然而，作为白细胞大军的一员和哺乳动物免疫系统最重要的成员之一，T细胞将承受战斗压力。与癌症或病毒的斗争可能会变得如此激烈，以至于一些T细胞失去了“记忆”能力，无法回忆起过去攻击过的敌人。其他T细胞干脆放弃而死亡。

免疫研究的一个关键领域集中在T细胞的功能以及如何改善它。另一个研究方向是研究T细胞衰竭的不幸现实，它破坏了T细胞的记忆，消耗了它们的数量。当T细胞的功能下降时，疾病进程就会压倒患者。T细胞衰竭是指在攻击性抗原的长期刺激下，T细胞功能逐渐丧失，导致癌细胞增殖或病毒复制。

在一项新的研究中，来自西雅图儿童研究所、华盛顿大学和弗雷德哈金森癌症研究中心的研究人员对一种被称为程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的抑制蛋白提出了新的观点。相关研究结构最近发表在《科学转化医学》杂志上，标题为“PD-1信号启动子的金属调控使小鼠长时间静止CD8 t细胞记忆”。

CD8 T细胞衰竭通常以PD-1的持续表达为特征，PD-1的存在是从癌症到一长串慢性传染病的疾病中免疫反应的特征。CD8是细胞毒性T细胞表面公认的糖蛋白。

这篇论文的合著者、西雅图儿童研究所本-邓恩儿童癌症研究中心的研究员Vandana Kalia博士专门研究基因如何调节T细胞。在一系列优雅的小鼠模型研究中，她和她的同事研究了PD-1信号对记忆CD8 T细胞的影响。他们发现PD-1信号的代谢调节促进了小鼠CD8 T细胞的长期记忆。

雷帕霉素处理后野生型记忆性CD8 T细胞和缺乏PD-1的记忆性CD8 T细胞的特征。图片来自science转化医学，2021，doi :10.1126/sci transmed . ABA 6006。

这些发现有朝一日可能会对正在接受抗PD-1免疫疗法或CAR-T细胞癌治疗的患者的免疫记忆产生积极影响。T细胞功能受损会使患者容易受到感染。

当PD-1在癌症或急性感染(如HIV或HCV感染)中持续表达时，该蛋白可抑制CD8 T细胞驱动的免疫反应。在这项新的研究中，Kalia和她的团队证实，至少在小鼠中，缺乏PD-1会导致长期记忆的CD8 T细胞池耗尽。然而，他们发现PD-1信号的代谢调节促进了小鼠模型中长期静止的CD8 T细胞的记忆。

Kalia说，“通过PD-1轴在功能失调的CD8 T细胞中的抑制性信号转导已经在慢性病毒感染和癌症中得到很好的证实。在急性感染和免疫期间，PD-1也被短暂诱导至较高浓度，但其对长寿命抗原非依赖性T细胞记忆的影响仍不清楚。”

Kalia声称，“T细胞特异性PD-1信号的丢失导致记忆性CD8 T细胞响应稳定的细胞因子信号而收缩性增加，以及抗原非依赖性更新的缺陷，导致记忆池随时间下降。”

事实上，根据这项新的研究，PD-1还提供了调节糖酵解和脂肪酸氧化的必要分子信号——这两个代谢过程促进了长期记忆CD8 T细胞的产生。

其他研究团队也在深入研究T细胞的功能，更加关注T细胞衰竭的问题。今年早些时候，在另一项研究中，来自美国和日本的研究人员对T细胞衰竭进行了深入研究，以找出其发生的原因和时间。他们的发现之一是，T细胞表面的一种关键蛋白——一种跨膜蛋白——是T细胞衰竭的标志。他们发现这种被命名为Tim-3的跨膜蛋白是广泛衰竭条件下T细胞衰竭的唯一标志。相关研究成果发表在《科学信号》杂志上，论文标题为“Tim-3的成本核算活动需要Akt和MAPK信号及其向免疫突触的募集”。

除了找到T细胞衰竭的关键标志，他们还提出了一种逆转它的方法。他们还在研究如何恢复被持续病毒感染破坏的T细胞。

2012年，一项名为“CD8 T细胞的后代和终末亚群协同抑制慢性病毒感染”的研究发表在《科学》杂志上，该研究由马萨诸塞州总医院的格奥尔格m劳尔博士领导，探讨了丙型肝炎病毒感染引起的T细胞衰竭。除非治疗得当，否则慢性丙肝感染会导致肝脏损伤。这种慢性感染也可能导致T细胞衰竭。

Lauer说，“我们目前正在研究在急性感染期间，而不是多年后，用直接抗病毒药物治疗HCV是否会导致T细胞的完全记忆分化。如果是正确的，这可能表明在慢性感染的早期，保护T细胞功能的机会窗口很短。”(100yiyao.com 100医疗网)