细胞报道:潜在的明星抗癌靶点可能促进癌症？这个目标有前途吗？

来源：生物探索2021-12-15 12:24

Shp2是近年来出现的一个新星抗癌药物靶点，是由Ptpn11基因编码的细胞质蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，参与细胞增殖、分化和存活，直接作用于受体酪氨酸激酶(RTK)和细胞因子受体的下游，被认为是PTP家族中第一个被证实的癌蛋白。如今，已经充分证实Shp2可以促进多种癌症的生长和存活，因此它正在成为癌症治疗的重要靶点。

Shp2是近年来出现的一个新星抗癌药物靶点，是由Ptpn11基因编码的细胞质蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，参与细胞增殖、分化和存活，直接作用于受体酪氨酸激酶(RTK)和细胞因子受体的下游，被认为是PTP家族中第一个被证实的癌蛋白。如今，已经充分证实Shp2可以促进多种癌症的生长和存活，因此它正在成为癌症治疗的重要靶点。

尽管科学家认为抑制Shp2的药物可以以不同于其他疗法的方式攻击癌细胞，但它为癌症患者提供了新的希望。然而，加州大学圣地亚哥分校研究团队最近的一项研究表明，以Shp2为治疗靶点也会使病情加重，这引起了人们对开发以Shp2为靶点的抗癌药物的关注。该研究发表于《Cell Reports》，题目为“单细胞转录组学逆转shp 2in霉素驱动的肝肿瘤细胞和微环境的相反作用”。

在这项研究中，研究人员主要探索Shp2在Myc驱动的肝细胞癌(HCC)中的主要机制。肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的原发类型和第六大常见癌症类型。其杀伤力不容小觑，整体生存预后非常严峻。五年相对生存率仅为18.4%。HCC病的病因和进展非常复杂，其特点是对化疗耐药。通常在晚期诊断，治疗选择有限。c-Myc (Myc)的异常表达与大约50%的人类癌症和动物模型中的各种实验有关。更值得注意的是，研究人员在预后不良的侵袭性HCC和肝母细胞瘤中检测到Myc过度表达。

那么，Shp2和Myc对肝细胞癌会有什么样的影响呢？通过创建基因工程小鼠模型和单细胞RNA测序，研究人员深入探索了Shp2是否可以成为癌症治疗的新靶点。

在这项研究中，研究人员将人类Myc(hMyc)和睡美人(SB)转座酶转染到野生型(WT)和肝细胞特异性Shp2敲除小鼠(SKO)中。在SKO小鼠模型中，超过90%的肝细胞中的Shp2被删除。实验结果表明，单独使用Myc不能有效诱导WT小鼠的肝脏肿瘤，然而，仅在SKO小鼠肝脏中发现了Myc转染。这一结果表明，即使先前的研究结论表明Shp2的缺失会抑制肿瘤的发展，Shp2缺陷肝脏中Myc驱动的致癌作用也会导致急剧恶化，这表明Shp2在癌症中的矛盾作用。

那么，Shp2是如何促进Myc诱发的肝细胞癌恶化的呢？研究人员用单细胞分辨率分析了侵袭性HCC表型的潜在机制，建立了独特的肝组织治疗方案，并用scRNA-seq分析了类型。他们发现Shp2和Myc联合注射不能有效诱导WT小鼠的肿瘤发展，这表明Shp2的过度表达在WT肝脏中没有肿瘤促进作用。然而，当Myc和Shp2共转染到SKO小鼠的肝脏中时，它诱导了更快和更严重的肿瘤生长。这一现象表明，Myc诱导的HCC严重表型需要Shp2细胞的独立表达，但同时也需要大多数肝细胞中Shp2缺失诱导的肝脏微环境。

新发现后，研究人员提出了一个更深层次的问题，为什么Myc驱动的HCC严格需要Shp2？研究表明，Shp2可以激活Ras-Erk-Myc信号通路，这导致Myc驱动肿瘤中Shp2基因的自我需求被与Myc共转染的致癌Ras突变体所覆盖。我们要知道RAS是患者最常见的致癌基因之一，它促进了癌症的进一步发生。随后，研究人员有了更重要的发现。抑制Shp2可在肝脏中诱导一种意想不到的复杂免疫抑制环境，这种环境会在疾病早期干扰肿瘤起始细胞的清除，并在后期加重进展。

总的来说，这项研究发现细胞需要Shp2来加速HCC的发展，这验证并加强了Shp2是癌症治疗新的理想靶点的理论。同时，去除肝细胞中的Shp2也能显著加速带有Myc癌基因的HCC生长，这将使Shp2在从“无药”到理想靶点的道路上面临更严峻的挑战。

面对这一矛盾的研究结果，研究团队成员冯教授指出：“这些意想不到的结果可能有助于了解肿瘤的复发，这也是大多数癌症患者死亡的主要原因。一般认为肿瘤复发是由于对抗癌药物产生耐药性引起的，在某些情况下确实如此，但本研究表明，复发的原因也可能是治疗本身，即使它准确靶向癌细胞，也会触发导致肿瘤复发的致瘤基因。”冯教授认为，这些发现对当前流行的精准医学疗法提出了挑战：“我们需要既能治疗原发疾病又能解决复发问题的策略。只有这样，我们才能战胜癌症这个最复杂、最恶性的疾病。”(100yiyao.com)

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