光化学引发线粒体双重损伤及协同抗肿瘤作用的研究进展

来源：中国科学院大学，2021-12-20 08:09

在传统的肿瘤治疗方法中，基于单一模式的治疗方法(如化疗、放疗)往往存在治疗窗有限、毒副作用大等问题。探索时空可控的多维协同损伤策略，针对细胞生存和增殖所必需的关键亚细胞靶点，对于解决抗肿瘤应用中长期存在的问题具有重要意义。线粒体是细胞内能量代谢的主要来源，在肿瘤的发生发展中起着重要作用。在肿瘤细胞中

在传统的肿瘤治疗方法中，基于单一模式的治疗方法(如化疗、放疗)往往存在治疗窗有限、毒副作用大等问题。探索时空可控的多维协同损伤策略，针对细胞生存和增殖所必需的关键亚细胞靶点，对于解决长期存在的反应用问题具有重要意义。

线粒体是细胞内能量代谢的主要来源，在肿瘤的发生发展中起着重要作用。靶向肿瘤细胞线粒体是抗肿瘤治疗的新策略。光激活抗肿瘤疗法因其治疗部位精确可控、毒副作用小等优点，近年来备受关注。近日，中国科学院化学科学学院教授田志远与中国科学院过程工程研究所研究员马光辉、魏伟，上海交通大学医学院附属同仁医院主任医师汪玉刚在《自然传播》杂志上合作。网上发表了一篇研究论文，题目是基于MOFS的纳米制剂通过氧化应激和钙超载在协同抗肿瘤治疗中使线粒体双重损伤。基于光化学反应，本工作构建了一种以金属有机骨架、近红外光为触发源、肿瘤细胞线粒体为攻击目标的抗毒剂。静脉注射后，制剂通过叶酸成分的靶向作用选择性富集到肿瘤部位。在近红外光的照射下，制剂中的上转换粒子将长波长近红外光转换为高能紫外光，将MOFs结构中的中心金属离子Fe ()还原为Fe ()，导致MOFs结构解体后释放Fe2一方面，触发光同步介导包埋在多器官功能衰竭腔内的产酸组分的光化学反应，导致肿瘤局部微环境酸化。细胞内Fe2的原位释放、局部微环境的酸化和线粒体内过氧化氢(H2O2)的高表达协同促进Fenton反应产生高活性羟基自由基(OH)，从而实现氧化应激)；线粒体；另一方面，细胞内微环境的酸化诱导钙内流和线粒体钙超载。以上两种机制的协同作用破坏了肿瘤细胞中的线粒体，从而高效杀伤肿瘤细胞并抑制其生长。

该抗制剂除了通过近红外光触发实现无物理接触的时空可控的肿瘤抑制精准激活，克服了紫外和可见光触发带来的组织穿透深度问题外，还具有以下特点：(1)叶酸修饰和位点特异性成分(H2O2)使氧化损伤集中在肿瘤细胞内的线粒体上；(2)线粒体内H2O2高表达、光诱导Fe2释放和光酸化是协同增强氧化损伤的三大促进因素；(3)肿瘤微环境的光酸化可加强氧化损伤，诱导线粒体钙超载；(4)同时触发的双重损伤(氧化损伤和钙超载)均以线粒体为损伤对象，协同诱导线粒体的残疾和肿瘤细胞的死亡。以多种肿瘤细胞为模型的体外实验表明，该制剂具有显著的抗肿瘤作用。尽管该抗制剂在动物水平上仍处于临床前研究阶段，实际的临床疗效有待进一步证实，但其显著的临床疗效

国立科技大学是第一个完成研究工作的单位。该研究得到了国家重点研发机构国家自然科学基金的资助；d计划和国家重大科技专项计划。

近年来，基于新型光学活性功能材料的设计与构建，田志远研究组与合作伙伴在肿瘤标志物检测、肿瘤诊疗一体化、多模态协同抑瘤等方面开展了一系列跨学科研究。并设计和构建了一个复合纳米平台，通过近红外荧光信号的动态变化来程序化地监测抗肿瘤药物的递送、释放和反应(ACS lied Materials Interfaces，2017，9，27396，IF=9.229)。肿瘤细胞膜上仿生、近红外光激发、近红外荧光信号发射的荧光标记的设计与构建，基于其组织穿透能力实现活体肿瘤的高分辨率荧光成像(ACS Nano，2018，12月，1350，IF=15.881)；可见光触发抗药物释放和原位光动力治疗抗肿瘤制剂的设计与构建(ACS lied Bio Materials，2019，2，3068)；基于高效光热转换和血小板的热功能，可实现近红外光触发光热治疗与免疫治疗协同抑瘤的复合仿生抑瘤剂(科学进展，2021，7: EABD 7614，IF=14.136)的设计与构建取得了一系列研究成果。(100yiyao.com)

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