《自然·医学》:免疫调节疫苗联合PD

来源：奇点蛋糕2021-12-21 08:33

近年来，PD-1/L1抑制剂在各种癌症中不断侵袭城市和乡村，似乎已经成为免疫治疗的代名词。即使对背景知识非常了解的人，也会下意识地认为“免疫治疗=PD-1/L1抑制剂”。然而，作为免疫检查点抑制剂，PD-1/L1抑制剂只能说是免疫治疗中发展最快、最热门的药物之一。除此之外，还有很多事情是它做不到的，需要和其他免疫治疗方法共同努力。最近的《自然》

近年来，PD-1/L1抑制剂在各种癌症中不断侵袭城市和乡村，似乎已经成为免疫治疗的代名词。即使对背景知识非常了解的人，也会下意识地认为“免疫治疗=PD-1/L1抑制剂”。

然而，作为免疫检查点抑制剂，PD-1/L1抑制剂只能说是免疫治疗中发展最快、最热门的药物之一。除此之外，还有很多事情是它做不到的，需要和其他免疫治疗方法共同努力。

最近发表在《自然医学》上的一项临床I/II期研究显示了免疫调节疫苗的价值：i02/i03，一种正在研发中的靶向IDO和PD-L1的疫苗，联合Nivolumab治疗转移性疾病取得了80%的客观缓解率(ORR)！

免疫调节疫苗PD-1抑制剂的联合应用不仅显著降低了肿瘤，而且使患者的中位无进展生存期(PFS)达到26个月。目前PD-1抑制剂单独或联合CTLA-4抑制剂的临床标准治疗方案面对如此优秀的疗效数据基本上不得不承认失败[1]。

那么问题自然来了：“免疫调节疫苗”IO102/IO103为什么这么有效？

机智的读者肯定会猜测，因为它可以针对IDO。I全称吲哚胺2，3-双加氧酶，也是微环境中重要的免疫调节分子。它还在大多数时候扮演着负免疫调节和“捆绑”免疫系统的角色。

在肿瘤微环境中，存在一组“IDO特异性”细胞毒性CD8 T细胞。它们被多肽疫苗引入的IDO1抗原激活后，会杀死微环境中IDO表达阳性的癌细胞和免疫抑制细胞，从而逆转微环境状态，增强抗免疫反应。

PD-1/L1抑制剂“免疫伴侣”，可以逆转微环境，增强免疫反应，如果治疗安全高效，肯定不会有分期。虽然PD-1抑制剂CTLA-4抑制剂的联合方案在国外已被批准多项适应症，但副作用是瓶颈，理论上安全性不如疫苗。

IO102/IO103，一种免疫调节疫苗，应该是一个很好的免疫伙伴，它同时针对IDO和PD-L1。本次发表的临床I/II研究成果在去年欧洲内科学会(ESMO)年会上作为LBA级成果发表，论文进一步完善和补充了数据。

共有30名转移性患者被纳入研究，他们都接受了至少3剂IO102/IO103疫苗注射和尼沃玛布治疗。截至该数据锁定，中位随访时间为22.9个月，6名患者仍在接受治疗。

对于疗效数据，奇点蛋糕必须大赞：研究者评估的ORR达到80%，其中13例(43%)患者完全缓解，与PD-1抑制剂单药治疗的历史数据相比，IO102/IO103 PD-1抑制剂治疗的客观缓解可能性为5倍(OR=5.3)！

基线时PD-L1阳性或阴性表达的所有患者均可观察到完全/部分缓解，87%的患者缓解持续12个月。26个月的PFS中位数比8.3个月的历史数据好得多。所有患者的中位总生存期(OS)尚未达到，12个月生存率为81.6%。

作为一项I/II期临床研究，安全性实际上是本研究的主要终点，患者报告的不良事件多为轻中度，仅有4例患者报告3-4级不良事件，发生率与PD-1抑制剂单药治疗基本相同。

研究人员还深入分析了注射IO102/IO103疫苗患者的免疫应答情况，发现在全部30例患者中，外周血中可检测到28个IDO特异性T细胞和26个PD-L1特异性T细胞，是疫苗有效激活特异性免疫应答的真锤。

对肿瘤活检标本的分析表明，激活的特异性T细胞会涌入该部位，以IDO和PD-L1为靶点浸润和攻击癌细胞，迫使癌细胞上调PD-L1和IDO的表达，企图实现免疫逃逸，但上调这种表达就是死亡，只会让T细胞的杀伤更加猛烈。

论文中，研究团队用“惊人的疗效”来描述i02/i03疫苗与PD-1抑制剂联合治疗的表现，真的不夸张。基于优异的疗效，美国在2020年底授予IO102/103“突破疗法”资格，这意味着其未来发展将是绿色的。

不久前，IO102/103的研发公司宣布，即将启动该疫苗联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗转移瘤的III期重点临床研究，该研究是与帕博利珠单抗单药治疗的头对头设计和直接加药。

如果这项研究成功，免疫治疗的模式将会改变，未来将其推广到更多癌症只是时间问题。强疫苗，高效抗癌，这一天奇点蛋糕真的是期待已久。(100yiyao.com)

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