肠道菌群与自闭症 因果难辨？

自闭症谱系障碍(ASD)，也称为自闭症，是一种严重的神经发育障碍。典型地，其核心症状是“三位一体综合征”，主要体现在社交能力、语言能力、刻板行为等方面的本质缺陷。该病男女发病率有显著差异，我国男女患病率之比为6-9: 1。

自闭症的病因学仍然是世界医学中未解决的问题。

大多数学者认为ASD与遗传和环境的相互作用有关，但具体的分子机制仍不清楚。除了风险之外，正常发育(TD)和自闭症谱系障碍个体之间的肠道菌群也是不同的。近年来，科学家发现健康儿童和自闭症儿童之间存在显著差异。许多自闭症动物模型显示，肠道菌群通过“肠脑轴”影响后代的神经发育和行为，提示针对性的肠道菌群干预可以改善自闭症样行为。

关于肠道菌群与ASD的研究，早在2019年5月，研究人员将ASD或TD对照的人类供体肠道菌群移植到无菌小鼠体内，发现ASD菌群的定植足以诱发显著的自闭症行为，ASD菌群定植小鼠脑内ASD相关基因的选择性剪接异常，表明肠道菌群的变化是重要的致病因素之一。进一步的研究表明，ASD的微生物群落与对照组在小鼠体内产生不同的代谢组学，在TD和ASD的微生物群落中，Lachnospiraceae、Bacteroides和Parabacteroides存在显著差异。用候选微生物代谢物治疗ASD小鼠模型可以改善行为异常，调节脑神经兴奋性，表明特定微生物及其代谢物是引起行为异常的关键因素。这项研究发表在《细胞》(来自自闭症谱系障碍的人类肠道微生物群促进小鼠的行为症状)杂志上，为肠道菌群通过具有神经活性的代谢物调节小鼠行为的结论提供了强有力的证据。

传统上，许多神经系统疾病的核心症状被认为是由影响大脑发育和功能的遗传变异引起的。然而，肠道菌群作为变异的另一个重要来源，也会影响特定的行为。因此，揭示宿主变异、微生物区系及其相互作用对复杂行为的贡献非常重要。在自闭症风险基因Cntnap2的敲除模型中，研究人员发现不同的不适应行为由微生物组和宿主基因的相互依赖来调节。Cntnap2-/-小鼠的多动表型是由宿主引起的，而社会行为表型是由肠道菌群介导的。有趣的是，四氢蝶呤合成途径上调代谢物的特异性微生物干预选择性地挽救了Cntnap2-/-小鼠的社交行为缺陷。这项研究发表在2021年4月的《细胞》杂志上，表明行为异常可能有不同的起源(宿主和微生物)，从一个新的角度揭示了神经系统行为变化的机制，改变了研究人员对神经系统疾病的看法和治疗方法。

然而，最近在Cell上发表的另一篇文章提出了不同的观点。研究人员对来自澳大利亚自闭症生物库和昆士兰双胞胎青少年大脑项目的参与者(2-17岁)进行了一项大规模的自闭症粪便宏基因组研究，包括99名患有自闭症障碍的儿童、51名没有疾病的兄弟姐妹(sib)和97名无关的对照儿童(unr)。

事实上，研究发现与肠道微生物的直接联系很弱。相反，数据支持另一个模型，即与ASD相关的限制性兴趣与低膳食多样性有关，与ASD相关的行为和偏好导致膳食多样性下降。重复、僵化和狭隘的兴趣可能是饮食多样性减少的基础。从而降低松散粪便的微生物多样性和一致性，并调节ASD和肠道菌群之间的关系。与菌群的多样性相比，饮食多样性与所有心理评分之间的相关性更为显著。

研究人员没有检测到所报道的巴氏杆菌、菌核、梭菌和双歧杆菌与自闭症谱系障碍之间的联系，只是在常规检测阈值(0.7)下，丁型罗姆人自闭症谱系障碍组的丰度显著降低。笔者认为可能与采样偏差、测序技术、分析方法不同有关。作者进一步鉴定了丁满氏菌中与ASD相关的特定基因和途径，发现其功能涉及氨基酸代谢(L-谷氨酰胺、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸和L-苏氨酸)、嘌呤和嘧啶代谢、碳水化合物代谢、孢子萌发和dsDNA分解的6个基因之间存在显著差异。

研究人员认为，他们的数据集可以更好地检测与年龄、饮食摄入量和粪便稠度特征相关的微生物区系。总的来说，ASD中微生物区系的差异可能反映了相关的饮食偏好，作者提醒微生物区系在ASD中起着驱动作用。

基于以上分析，本文简单认为ASD是病因，肠道菌群异常是结果。先不说“鸡生蛋，蛋生鸡”的说法，先看看这个研究有没有漏洞。

首先，本研究采集了2~17岁ASD患儿的粪便样本，平均年龄8.7岁。大部分患者已经过了神经发育的关键期(三岁前是人脑发育的重要阶段)。然而，一些文献表明，自闭症主要与神经发育的早期阶段(预期和早期生活中的微生物组)有关。科学)。因此，这些样本是否能反映ASD与肠道菌群的真实关系，还需进一步明确。