《自然》子刊:董一舟团队开发了仿生纳米粒子 用于递送mRNA和增强癌症免疫治疗

来源：生物世界2021-12-23 08:36

针对T细胞共刺激受体的抗体已被开发用于激活T细胞免疫并应用于癌症免疫治疗。然而，肿瘤浸润性免疫细胞往往缺乏共刺激分子的表达，这可能阻碍抗体介导的免疫治疗。癌症免疫治疗包括许多刺激抗肿瘤免疫反应的方法，包括癌症疫苗、基于细胞的治疗、检查点阻断、单克隆抗体、基于mRNA的免疫治疗和纳米粒子介导的免疫治疗。特别是免疫检查点抑制

针对T细胞共刺激受体的抗体已被开发用于激活T细胞免疫并应用于癌症免疫治疗。然而，浸润性免疫细胞往往缺乏共刺激分子的表达，这可能阻碍抗体介导的免疫治疗。

癌症免疫治疗包括许多刺激抗免疫反应的方法，包括癌症疫苗、基于细胞的治疗、检查点阻断、单克隆抗体、基于mRNA的免疫治疗和粒子介导的免疫治疗。特别是，免疫检查点抑制剂的使用通过靶向T细胞共抑制途径(如PD-1和CTLA-4)提高了许多癌症患者的总体生存率。虽然这些抗体在临床上经常使用，但患者的有效率只有25%左右。因此，迫切需要开发安全有效的免疫治疗策略。

俄亥俄州立大学董一舟在《自然通讯》杂志上发表了一篇研究论文，题为：仿生纳米粒子递送编码成本核算受体的mrnas，增强t细胞介导的癌症免疫治疗。

研究团队发现了一种磷脂衍生颗粒——PL1，可以在体内外有效地将mRNA转移到T细胞。在各种肿瘤模型中，PL1-OX40 mRNA和抗OX40抗体的联合抗活性明显高于单独抗OX40抗体。该治疗方法显著提高了抗PD-1抗CTLA -4抗体的免疫治疗效果。

基于t细胞的癌症免疫疗法是一个快速发展的领域。最近，已经开发了改进T细胞治疗的技术，例如体外工程化T细胞和体内调节T细胞。尽管取得了这些重大进展，但一个重要的挑战仍然存在：刺激体内初级T细胞的抗免疫。

在这项研究中，为了探索用于mRNA递送至T细胞的纳米粒子，研究团队设计并合成了磷脂和糖脂衍生物(PLs和GLs)，并利用这些材料制备了用于mRNA递送的仿生纳米粒子。PL1纳米粒子不仅可以在体外将共刺激受体mRNA转移到T细胞系，还可以在体内将共刺激受体mRNA转移到T细胞，为调节T细胞功能提供了有用的转移材料。

针对共刺激受体的激动性抗体可增强抗肿瘤T细胞免疫，已用于癌症治疗。例如，抗OX40抗体可以激活T细胞，使其消除肿瘤细胞。然而，在许多模型中(如B16F10)，OX40的低表达阻碍了抗OX40抗体的免疫治疗效果。

本研究利用PL1纳米粒子将OX40 mRNA转移至肿瘤浸润的T细胞，增加了OX40的表达，从而提高了抗OX40抗体的抗肿瘤效果。在多种肿瘤模型中，与单一抗体相比，联合治疗PL1-OX40和抗OX40显示出显著的抗肿瘤活性。在不同的肿瘤模型中，肿瘤微环境中免疫细胞的组成可能导致不同的免疫治疗效果。研究小组观察到A20和B16F10肿瘤的CD8 T细胞中OX40表达的增加。尽管CD4 T细胞在A20肿瘤中不显著表达OX40，但CD4 T细胞的整体损失通过各种机制影响生长。

接下来，研究团队继续研究这种治疗方法在不同肿瘤模型中的抗肿瘤机制。为了进一步提高PL1-OX40和抗OX40抗体的抗肿瘤活性，研究团队在治疗方案中加入了抗PD -1和抗CTLA -4抗体。在B16F10肿瘤模型中，该疗法的治愈率约为50%。并发现这些小鼠对B16F10肿瘤具有耐药性。结果表明，该治疗方案能有效诱导体内抗免疫。

TNF受体超家族(TNFRSF)成员CD137和OX40是在T细胞上表达的共刺激受体，当与它们的同源配体相互作用时，刺激T细胞增殖并激活T细胞。有研究报道，CD137和OX40也在树突状细胞上表达，能与树突状细胞的激动剂抗体结合，从而增强树突状细胞刺激T细胞增殖和产生抗原特异性CD8 T细胞应答的能力。在这项研究中，PL1-OX40纳米颗粒诱导了OX40在T细胞和树突状细胞上的表达。作用机制显示，PL1-OX40纳米颗粒和激动剂OX40抗体直接刺激T细胞。同时，该方案激活了树突状细胞，并触发了随后对T细胞的刺激。

最后，研究小组发现他们的治疗策略与各种给药途径兼容。PL1-OX40和抗OX40抗体的联合治疗具有显著的抗肿瘤活性。更重要的是，在肺转移模型中，全身注射抗PD -1抗CTLA -4抗体和PL1-OX40抗OX40抗体降低了转移。这些结果表明，该处理方案在不同的处理情况下具有广泛的适用性。目前，越来越多的共刺激受体，如CD28或CD27、GITR和ICOS27已被广泛研究。该研究团队的成果为探索更有效的共刺激受体和激动剂抗体联合用于癌症免疫治疗奠定了坚实的基础。(100yiyao.com)

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