首个针对肺癌的HER2导向疗法！阿斯利康/13号启动全球头对头3期临床试验:恩赫图治疗HER2突变型肺癌！

2021年12月26日/Bion/-Daiichi Sankyo最近宣布，世界上第一位第三期DESTINY-Lung04的患者已经接受了药物治疗。该试验针对既往未接受过治疗的具有HER2突变的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，目前正在评估Enhertu(曲妥珠单抗deruxtecan)一线治疗的有效性和安全性。

恩赫图是第一三合作开发的靶向HER2的抗体偶联药物(ADC)。DESTINY-Lung04是恩赫图在非小细胞肺癌中的首次面对面试验。Enhertu作为一线治疗方案，与标准护理方案(铂类-培美曲塞化疗Keytruda)进行比较，评价HER2外显子19或20突变的不可切除、局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效。

肺癌是癌症死亡的主要原因，约占全球癌症死亡人数的五分之一。80%-85%的肺癌病例被归类为非小细胞肺癌(NSCLC)。HER2是一种酪氨酸激酶受体，一种促进生长的蛋白，在许多表面表达，包括肺癌、胃癌和结直肠癌。目前尚无专门批准用于治疗HER2突变型非小细胞肺癌的药物，HER2突变影响约2%-4%的非鳞状非小细胞肺癌患者。目前，接受一线转移治疗的HER2突变型非小细胞肺癌患者的标准护理是PD-1或PD-L1免疫治疗(含或不含含铂化疗)。虽然这些治疗方案可以提高患者的生存率，但这些初始治疗中约有40%-60%无效，导致疾病进展，因此迫切需要额外的治疗方法。

中国共产党第一三次全国代表大会高级副总裁、研发负责人Gilles Gallant博士表示：“来自DESTINY-Lung01试验的数据显示，在之前治疗的HER2突变和转移性非小细胞肺癌患者中，Enhertu表现出强烈而持久的缓解。基于这些令人印象深刻的发现，我们正在进行DESTINY-Lung04研究，以评估Enhertu在该患者群体早期一线治疗中的潜力。”

2021年1月底，在国际肺癌研究协会主办的2020年第21届世界肺癌大会(WCLC)上，第一三党和阿斯利康在线公布了DESTINY-Lung01 II非小细胞肺癌(NSCLC)队列的新数据。中期分析数据显示，恩赫图在HER2过度表达的转移性非小细胞肺癌患者中显示出非常有希望的长期抗活性。

在Destiny-Lung01二期试验队列1中，既往接受过HER2过表达(定义为IHC3或IHC2)的各种方案(化疗、分子靶向治疗、免疫治疗)的转移性非小细胞肺癌患者被纳入(n=49)。这些患者中的中位过去接受过三种方案，其中大多数接受了铂类化疗(91.8%)或免疫治疗(91.8%)。在这项研究中，患者(n=49)接受恩赫图(6.4毫克/千克)治疗18周。截至2020年5月30日，22%的患者仍在接受恩赫图治疗。

会上公布的结果显示，根据独立中心的审查和评估，接受恩赫图(6.4mg/kg)治疗后，确诊总缓解率(ORR)为24.5%，疾病控制率(DCR)为69.4%，中位无进展生存期(PFS)为5.4个月。中位随访6.1个月后，估计中位缓解持续时间(DOR)为6.0个月，中位总生存期(OS)为11.3个月。

来自DESTINY-Lung01研究HER2突变(HER2m)转移性非小细胞肺癌队列(n=42)的中期数据发表在2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)的在线会议上，并在WCLC再次发表。结果显示，恩赫图对HER2m转移性非小细胞肺癌患者也有显著的临床反应。

近年来，靶向治疗和检查点抑制剂的引入改善了晚期非小细胞肺癌患者的治疗效果。然而，对于那些没有资格接受有效治疗或癌症持续发展的患者，需要新的治疗方法。目前，还没有HER2导向疗法被批准用于治疗HER2基因异常的非小细胞肺癌。

2020年5月，美国授予Enhertu突破性药物资格(BTD)，用于治疗在含铂化疗期间或之后出现HER2突变的转移性非小细胞肺癌患者。如果获得批准，恩赫图有可能成为第一个批准用于非小细胞肺癌的HER2导向疗法。

恩赫图是新一代ADC药物。通过4肽接头将靶向HER2的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)与新的拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物(DX-8951衍生物，DXd)连接，可以靶向方式将细胞毒性剂递送至癌细胞，与常规化疗相比，可以减少细胞毒性剂的全身暴露。

2019年3月，阿斯利康与13号达成总价值69亿美元的免疫学合作，共同研发Enhertu，用于治疗HER2表达水平或HER2突变多样的癌症患者，包括胃癌、结直肠癌、肺癌、HER2表达低的乳腺癌等。第一，第三方保留日本市场的独家权利，将全权负责制造和供应。