癌症研究:揭示了肿瘤干细胞标志物ALDH1A1通过重塑免疫微环境促进乳腺癌发生的新机制

来源：中国生物技术网2021-12-26 11:54

越来越多的研究表明，在各种肿瘤组织中存在少数具有极强致瘤性、极低分化和自我更新程度以及干细胞多向分化特征的细胞，被称为“肿瘤干细胞”(Cancer Stem Cells，CSCs)。1A1是一种乳腺癌干细胞

越来越多的研究表明，在各种肿瘤组织中存在着极少数致瘤能力极强、分化和自我更新程度极低、多向分化的细胞，被称为“肿瘤干细胞”。1A1(醛脱氢酶1A1)是最重要的乳腺癌干细胞之一。研究发现，ALDH1A1也是肿瘤发生、发展和预后不良的预测因子，其表达和酶活性对肿瘤的发生发展具有重要的调节作用。然而，ALDH1A1如何促进乳腺癌进展的具体机制以及如何维持BCSC的特性仍不清楚。解决这个问题将为我们设计靶向肿瘤的特异性抗药带来新的希望。

近日，附属肿瘤医院团队生物医学科学研究所/刘素玲在《癌症研究》杂志上发表了一篇名为《肿瘤起始细胞中的Aldh1A1活性重塑髓源性抑制因子以促进破癌进展》的在线出版物。该研究论文揭示了ALDH1A1依靠其酶活性重塑乳腺癌免疫微环境并促进肿瘤发生的具体分子机制，有助于我们更好地阐明BCSC标志物ALDH1A1对乳腺发生发展的影响，为临床治疗恶性乳腺癌提供了新思路。

为了分析ALDH1A1对乳腺癌免疫微环境的重塑作用，作者构建了野生型ALDH1A1(有酶活性)和K193Q/R突变体(无酶活性)的三阴性乳腺癌稳定表达。通过体外细胞增殖功能试验和体内乳腺原位移植肿瘤试验，发现ALDH1A1依靠其乙醛脱氢酶活性，起到促进BCSC自我更新和肿瘤生长的作用。免疫染色和流式细胞术显示，ALDH1A1依赖酶活性促进肿瘤微环境中MDSCs的富集，进而MDSCs抑制CD8 T细胞的免疫活性，促进肿瘤生长。此外，抑制ALDH1A1酶的活性并抑制其表达显示出相反的效果。由于CSCs的低增殖率和对免疫介导杀伤的高抵抗力，当大量普通肿瘤细胞被免疫系统清除时，CSCs仍能逃脱免疫系统的损伤。在这一免疫逃逸过程中，除了肿瘤异质性和变异不断增加外，免疫微环境的变化也起着不可或缺的作用。在这项研究中，我们发现了BCSCALDH1A1对骨髓间充质干细胞和活性CD8 T细胞的调节作用。

机制方面，他们发现ALDH1A1依靠其酶活性降低肿瘤细胞内的pH值，进而激活TAK1-NFkB信号通路，增加肿瘤细胞内粒细胞巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)的分泌，进而诱导肿瘤微环境中MDSCs的增加，最终抑制CD8 T细胞的抗肿瘤免疫活性，促进乳腺生长。

鉴于ALDH1A1促进乳腺癌的具体机制，他们设计了一种联合治疗策略，以更有效地治疗恶性乳腺癌。他们使用吉西他滨(一种能消除骨髓间充质干细胞的化疗药物)和双硫仑(一种抑制ALDH1A1酶活性的抑制剂)单独或联合治疗免疫功能良好的小鼠乳腺原位移植瘤和免疫缺陷的人乳腺肿瘤移植瘤(PDX)小鼠模型。结果表明，联合治疗的效果优于任何单一药物。联合治疗具有更好的抗肿瘤效果，更有效地抑制乳腺肿瘤的生长。同时，联合治疗能更好地抑制组织中ALDH+ BCSCs和免疫微环境中MDSCs的浸润。

总的来说，本研究发现ALDH1A1依靠酶活性降低乳腺肿瘤细胞中的pHi激活TAK1-NFkB信号通路，进而导致GM-CSF分泌增加，诱导MDSC放大，降低抗肿瘤免疫，从而促进乳腺肿瘤的发展。这些结果有助于我们更好地阐明BCSC标志物ALDH1A1对乳腺癌发生发展的影响及其特异性分子机制，为具有ALDH酶活性的BCSC与MDSCs的相互作用提供直接证据，为临床治疗乳腺癌提供新的有效治疗靶点。论文一发表，Lorenzo Galluzzi等人就在《免疫趋势》杂志上以“MDSCs偷偷把CSCs带出免疫——监测”为题对他们的工作进行了全文综述，并给予了高度评价。他们认为，本研究招募MDS CS打破CSCS、MDS反过来提供了一个新的视角来促进CSCs干燥的恶性循环。打破这种恶性循环，可以重塑CSCs的免疫监视，控制进展。(100yiyao.com)

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