《科学》子问题:运动可以诱导骨骼肌表达一种酶 这种酶可以增强肌肉功能 预防甚至逆转胰岛素抵抗

来源：奇点蛋糕2022-01-01 20336034

现代社会胰岛素抵抗、二型糖尿病等代谢性疾病的流行与普遍缺乏体力劳动和锻炼密切相关。然而，缺乏运动在二型糖尿病糖尿病病理生理中的作用以及运动如何改善胰岛素抵抗仍然是困扰医学研究者的问题。不久前，国际顶级期刊《科学》《科学进展》发表了澳大利亚莫纳什大学托尼蒂加斯教授在内分泌学和运动医学领域的重大研究成果。他们发现这项运动

现代社会胰岛素抵抗和2型代谢性疾病的流行与普遍缺乏体力劳动和运动密切相关。然而，缺乏运动在2型病理生理学中的作用以及运动如何改善胰岛素抵抗仍然困扰着医学研究者。

不久前，国际顶级期刊《科学》《科学进展》发表了澳大利亚莫纳什大学托尼蒂加斯教授在内分泌学和运动医学领域的重大研究成果。

他们发现，运动可以通过诱导骨骼肌中NOX4的表达来促进ROS介导的适应性反应，从而增强肌肉功能，维持氧化还原平衡，逆转胰岛素抵抗。这一发现从氧化应激的角度详细揭示了运动维持血糖健康的机制，为衰老和肥胖相关的胰岛素抵抗提供了潜在的治疗靶点。

过去很多动物实验和人群实验都证明，运动可以促进线粒体形成，增加胰岛素敏感性。研究表明，这与运动引起的ROS产生和KEAP1/NFE2L2通路的激活有关。

ROS是细胞呼吸的天然副产物，包括H2O2和O2？然后呢。哦，等等。是细胞的内源性氧化剂。运动时ROS的产生主要是由NOX家族催化的，其中NOX4位于骨骼肌细胞内，能直接产生H2O2和O2？运动后，ROS氧化KEAP1，导致与KEAP1结合的转录因子NFE2L2释放到细胞核中，促进线粒体相关基因和抗氧化防御系统基因的表达。然而，到目前为止，详细的机制尚未完全阐明。

因此，Tiganis团队以NFE2L2和NOX4为突破口，首先检测了它们在小鼠和人体骨骼肌中运动前后的变化，发现运动后NFE2L2和NOX4的表达上调。考虑到NFE2L2可以与NOX4的启动子区结合，研究人员得出结论，NOX4是NFE2L2的靶基因，运动可以通过上调NFE2L2来促进NOX4的表达。

为了证明这一假说，Tiganis团队用NFE2L2的激活剂——萝卜硫素代替NFE2L2的运动刺激，进行细胞和动物实验，观察NOX4的表达。他们发现，在成肌细胞和用萝卜硫素处理的小鼠中，NOX4的表达增加。但敲除NFE2L2后，萝卜硫素处理不能增加NOX4的表达。这个结果验证了他们的猜想。

随后，Tiganis团队研究了骨骼肌NOX4缺乏对ROS生成的影响，发现敲除成肌细胞NOX4后H2O2生成减少，运动状态下的H2O2刺激也被消除。这证明ROS产生必需的骨骼肌NOX4。此外，小鼠骨骼肌中NOX4的特异性敲除不仅降低了ROS的产生，还显著降低了运动能力和运动耐力。

那么，ROS生成减少与运动能力下降有什么关系呢？考虑到氧化还原酶GPX-1可以通过减少H2O2来消除ROS，Tiganis团队沉默了NOX4敲除小鼠的GPX-1基因，以抵消NOX4敲除引起的ROS减少。他们发现在敲除GPX-1后，NOX4敲除小鼠的运动能力和耐力随着H2O2水平恢复正常。因此，骨骼肌的NOX4敲除通过减少H2O2的产生而损害运动能力。

以往的研究表明，运动能力的强弱与骨骼肌中线粒体的含量有关。因此，Tiganis团队比较了GPX-1和NOX4双敲除小鼠、NOX4敲除小鼠和正常小鼠骨骼肌中相关基因的表达，发现在NOX4敲除后，有丝分裂基因(Pcg1a、Nrf1、Nrf2和Tfam)和线粒体呼吸链相关基因的表达降低，但在NOX4敲除和GPX-1敲除后恢复。这一结果在被NOX4敲除的成肌细胞中也得到了验证，证明了敲除骨骼肌的NOX4可以通过降低H2O2水平来抑制线粒体的形成，从而削弱小鼠的运动能力。

事实上，有研究发现NFE2L2参与运动诱导的线粒体形成，NFE2L2激活剂萝卜硫素可以增强小鼠的运动能力。因此，Tiganis团队推测，NOX4基因敲除小鼠线粒体产量减少导致的运动能力下降可能与NFE2L2缺乏有关。

用萝卜硫素处理NOX4敲除小鼠，发现由NOX4敲除引起的NFE2L2表达的降低被纠正，与有丝分裂相关的基因表达的降低被抑制。运动耐力试验表明，萝卜硫素处理挽救了NOX4基因敲除小鼠运动耐力的下降。

这些发现证明，骨骼肌的NOX4敲除通过减少H2O2抑制NFE2L2，从而削弱线粒体的产生，最终损害运动能力。

Tiganis团队注意到，骨骼肌收缩产生ROS，可以增强NFE2L2介导的抗氧化防御。此外，先前的实验已经证明，NOX4是肌肉收缩产生ROS所必需的。因此，Tiganis及其同事提出了NOX4与抗氧化防御有关的假说，即NOX4的缺失会导致抗氧化防御的缺陷。

动物实验表明，NOX4敲除导致NFE2L2和NFE2L2靶基因表达降低，消除了运动对NFE2L2表达的促进作用。无偏和WB证实抗氧化防御基因表达降低(线粒体SOD2、GCLM、PRDX6、NQO1、PRDX1至PRDX3和H2O2酶)，氧化损伤如脂质过氧化(4-HNE)、蛋白质氧化和损伤(蛋白质羰基化)和肌肉损伤(CK)增加。

在NOX4敲除的基础上敲除GPX-1抑制H2O2的减少，可以大大挽救抗氧化防御基因表达的减少，减轻骨骼肌的氧化损伤。因此，骨骼肌NOX4敲除通过减少H2O2抑制NFE2L2，从而削弱抗氧化防御，增加氧化损伤。

因为胰岛素抵抗和衰老引起的2型糖尿病都与氧化损伤有关。基于上述实验发现的NOX4/H2O2/NFE2L2/抗氧化防御信号轴，Tiganis及其同事进一步推测衰老小鼠的胰岛素抵抗可能归因于NOX4表达的降低。

研究人员对比了衰老小鼠和年轻小鼠的NOX4表达，发现衰老小鼠骨骼肌中NOX4的表达降低了46%！随后，研究人员还发现，NOX4敲除小鼠餐后血糖和胰岛素水平升高，胰岛素反应减弱，骨骼肌葡萄糖摄取减少，出现胰岛素抵抗。敲除NOX4敲除小鼠GPX1积累H2O2或服用萝卜硫素激活NFE2L2可逆转NOX4敲除小鼠的胰岛素抵抗。

肥胖还可以通过加重全身氧化应激来促进胰岛素抵抗。Tiganis团队发现，饮食诱导的肥胖小鼠骨骼肌中NOX4的表达降低了44%！因此，他们大胆推测，NOX4缺乏会加重饮食诱导的肥胖引起的胰岛素抵抗。

Tiganis及其同事对高脂饮食育肥后的NOX4基因敲除小鼠肌肉发育和葡萄糖稳态进行了评估，发现体重、体成分和肌肉组织形态均无变化，但骨骼肌线粒体形成减少，胰岛素抵抗增加，葡萄糖不耐受增加，骨骼肌葡萄糖摄取能力下降，胰岛素信号转导降低(Ser473中AKT磷酸化水平降低)，运动引起的胰岛素增敏作用也减弱。

由于线粒体SOD2缺失或线粒体内ROS增多，可降低胰岛素信号转导，促进胰岛素抵抗。那么，NOX4/H2O2/NFE2L2/抗氧化防御信号轴减弱引起的胰岛素抵抗是否与此有关？

蒂加尼斯和他的同事首次检测到t

然而，使用萝卜硫素或敲除KEAP1激活NFE2L2后，蛋白质羰基化减少，胰岛素信号恢复。用线粒体靶向抗氧化剂，SOD模拟物，还是线粒体靶向四肽SS31阻断线粒体O2？生成还可以减少蛋白质羰基化，恢复有缺陷的胰岛素信号。

这些结果表明no x4/H2O 2/nf2l 2/抗氧化防御/线粒体氧化应激信号轴在胰岛素抵抗的发生发展中起重要作用。(100yiyao.com)

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