《科学》子问题:化疗耐药的三阴性乳腺癌 这次给了

来源：奇点蛋糕2022-01-01 20336025

三阴性乳腺癌(er、PR和HER2阴性表达，TNBC)占所有乳腺癌的10%-20%，但其预后比非三阴性乳腺癌差，尤其是局部晚期(IIB-IIIC期)和有转移的TNBC期(期)。化疗是目前唯一相对明确和公认的可以改善TNBC患者预后的辅助疗法。但肿瘤干细胞对常规化疗有一定的耐药性，这可能是部分患者预后不良的原因之一。先前的研究证据表明一氧化氮合酶

三阴性(ER、PR和HER2阴性表达，TNBC)占所有乳腺癌的10%-20%，但其预后比非三阴性乳腺癌差，尤其是局部晚期(IIB-IIIC期)和有转移的TNBC期(期)。

化疗是目前唯一相对明确且公认的能改善TNBC患者预后的辅助治疗，但对常规化疗有一定的耐药性，这可能是部分患者预后不良的原因之一。

以往的研究表明，一氧化氮合酶信号通路(NOS)在调节乳腺癌的增殖和转移中起着重要作用。泛一氧化氮合酶抑制剂L-NMMA在体外可以抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，在体内可以抑制TNBC小鼠的生长和转移。

在上述研究的基础上，美国休斯顿卫理公会学院的Jenny C. Chang教授团队进行了1/2期研究，探讨L-NMMA联合紫杉醇治疗局部晚期TNBC患者或常规化疗耐药的转移性TNBC患者的安全性和有效性。

从研究结果来看，这种联合治疗的总有效率为45.8%，对局部晚期患者的有效率高达81.8%。这项研究结果最近发表在《科学转化医学》。

2016年7月至2020年9月，研究人员招募了35名TNBC患者参与本临床研究，其中15名患者参与了探索药物治疗剂量的I期研究，24名患者(包括4名来自I期研究的患者)参与了探索疗效的II期研究。

35名患者的中位年龄为59岁(36-75岁)，24名患者(69%)为转移性TNBC，11名患者(31%)为对常规化疗无效的局部晚期TNBC。

在试验的第一阶段，15名患者在每3周的第1-5天接受紫杉醇和L-NMMA进行化疗，包括2种不同剂量的紫杉醇(75和100mg/m2)和7种不同剂量的L-NMMA (5、7.5、10、12.5、15、17.5和20 mg/kg)。根据患者的耐受性和药物安全性结果，研究人员最终选择L-NMMA 20 mg/kg和紫杉醇100mg/m2作为二期试验的推荐剂量。

在第二阶段试验中，TNBC患者在推荐剂量下的总有效率为45.8%(11/24)。在化疗耐药的局部晚期TNBC患者中，总有效率为81.8%(9/11)，完全有效率为36.4%(4/11)，部分有效率为45.5% (5/11)。在有转移的TNBC患者中，总有效率为15.4%(2/13)。

联合化疗后，90.9%(10/11)对化疗耐药的局部晚期TNBC患者获得完全缓解、部分缓解或病情稳定，53.8%(7/13)的TNBC患者出现转移。影像学检查有疗效的4例局部晚期TNBC患者中，术后病理显示3例完全缓解(3/11，27.3%)。

就药物安全性而言，在参与一期试验的15名患者中，一名患者(17.5毫克/千克L-NMMA)出现了与治疗相关的晕厥(静脉输注后迅速缓解)，另一名患者(20毫克/千克L-NMMA)在治疗期间出现了动脉血栓形成(成功溶栓和抗凝)。

共有83.3%的患者报告了不同程度的毒性反应，但其中只有20.8%为3级及以上，报告的毒性反应主要由紫杉醇引起，没有一例归因于L-NMMA。4名患者报告说他们可能与L-NMMA有关，包括咳嗽(2名1级患者)、呼吸困难(1名1级患者)和呼吸困难(2名2级患者)。

研究人员还比较了接受有反应组和无反应组治疗的患者血清中细胞因子的水平。他们在两个化疗周期的第1、2和5天从20名患者(13名患者有反应，7名患者无反应)中收集血清样本，然后分别检测38种细胞因子的水平。

相比之下，发现在第一个周期中GM-CSF的浓度增加，而在无反应组中，IL-10、IL-1A和IL-6在第一和第二个周期中增加。反应组和非反应组的血管内皮生长因子、干扰素-2和白细胞介素-12p40的浓度也不同。

然后，研究人员试图通过主成分分析来探索潜在的预测标记。结果显示，在第1和第2个化疗周期的第5天，无反应组患者的血清细胞因子浓度总体变化大于有反应组。热像图显示，在第1和第2个化疗周期的第5天，无反应组患者的血清中含有高浓度的FGF-2、血管内皮生长因子、白细胞介素-8、白细胞介素-12p40、白细胞介素-1a和白细胞介素-6。此外，线性混合效应回归分析表明，这些细胞因子浓度与治疗反应差有关。

在研究的最后，研究人员进一步探索了治疗反应组和非反应组循环和内部免疫细胞群的变化。

对于循环免疫细胞，研究人员分析了化疗第1、17(第1周期)和38(第2周期)天有反应的2名患者和无反应的2名患者的PBMC(外周血单核细胞)。

结果发现，化疗后第17天，有反应的患者的CD4、CD8 T细胞数量高于无反应的患者，而无反应的患者，单核细胞表达更典型的标志物(CD123、CD172a、CD58、HLA-DR、NOS2和TNF-)，这些特征在第二个周期仍然存在(CD4 T细胞除外)。tSNE降维结果显示，在两个化疗周期中，有反应患者的CD8效应记忆T细胞数量增加，而无反应患者的髓系细胞数量增加。

至于肿瘤中免疫细胞的变化，研究人员通过质谱成像分析了6名患者(3名患者对治疗有反应，3名患者无反应)的乳腺肿瘤组织。研究表明，化疗结束时，无反应患者肿瘤组织中M2巨噬细胞浸润增多，而有反应患者组织中CD15粒细胞增多。

总的来说，这1/2期的结果表明，NOS抑制剂联合紫杉醇可以重塑TNBC肿瘤微环境中的免疫细胞组成，治疗后组织中中性粒细胞数量和巨噬细胞极化的变化可能表明不同的治疗效果。

此外，该疗法总有效率为45.8%，局部晚期TNBC对常规化疗耐药的有效率高达81.8%，且安全。这些结果为接下来的三个阶段打下了坚实的基础。(100yiyao.com)

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