《细胞》子问题:科学家发现 益生菌肠杆菌罗伊氏乳杆菌可以抑制结直肠癌的进展 可以口服或有效服用

来源：奇点蛋糕2022-01-01 20336030

最近《癌细胞》杂志上发表的一篇文章提示，一种益生菌及其代谢产物——罗伊乳酸杆菌和罗伊特林，天然存在于我们的肠道中，也能有效抑制结直肠癌(CRC)的发展。密歇根大学的Yatrik M. Shah和他的同事发现罗伊乳酸杆菌和松香可以通过消耗谷胱甘肽诱导CRC细胞。

最近《癌细胞》杂志上发表的一篇文章提示，一种益生菌及其代谢产物——罗伊乳酸杆菌和罗伊特林，天然存在于我们的肠道中，也能有效抑制结直肠癌(CRC)的发展。

密歇根大学的Yatrik M. Shah和他的同事发现，罗伊氏乳杆菌和罗伊氏毒素可以通过消耗谷胱甘肽诱导CRC细胞的氧化应激，并抑制其核糖体活性，从而抑制CRC的进展。

更重要的是，对CRC小鼠口服罗伊乳酸杆菌可以缩小小鼠的体积，延长其存活时间。

CRC是最常见的恶性肿瘤之一，每年有近200万新发病例，是全球癌症相关死亡的主要原因。

大量研究表明，随着CRC患者病情的进展，肠道菌群会失衡；相反，肠道细菌在结直肠癌的发展中也起着重要作用。比如一些致病菌会破坏促炎和抗炎细胞因子之间的平衡，破坏黏膜屏障等，进一步促进CRC的进展，限制免疫治疗的疗效。

如果我们能确切地知道肠道细菌在结直肠癌的发展中起着什么作用，将有助于了解结直肠癌的治疗现状。

那么，Shah和他的同事是如何发现罗伊乳酸杆菌和罗伊毒素的呢？

首先，他们使用健康小鼠、CRC小鼠(通过条件性基因敲除获得)、健康人和CRC患者的粪便代谢物体外治疗各种人类细胞系。

结果表明，健康小鼠和健康人的粪便可显著抑制HCT116、SW480、DLD1和RKO 4种CRC细胞的增殖和诱导，而CRC小鼠和CRC患者的粪便对这些细胞无明显影响。此外，这种抑制细胞增殖的作用仅针对结直肠癌细胞，但不抑制健康结肠直肠上皮细胞(NCM460细胞系)的增殖。

通过对小鼠粪便的代谢组学分析，研究人员确定罗伊毒素是抑制粪便中CRC细胞生长的主要代谢产物。

进一步的研究结果表明，与正常小鼠或人类结直肠组织相比，不同阶段的CRC小鼠和CRC患者的肿瘤组织中罗伊氏乳杆菌和罗伊氏毒素的水平均有不同程度的降低。此外，将结直肠癌患者的肿瘤组织与邻近的健康组织进行比较，我们还可以发现组织中罗伊乳酸杆菌和罗伊毒素的水平较低。

值得一提的是，在体外用CRC小鼠的粪便代谢物处理罗伊氏乳杆菌时，可以抑制罗伊氏乳杆菌的生长和代谢。

也就是说，罗伊乳酸杆菌和罗伊替利嗪可以抑制CRC细胞的增殖。但在CRC环境中，罗伊乳酸杆菌的生长受到抑制，罗伊替利嗪的活性也受到限制，这也解释了为什么CRC小鼠的粪便不能有效抑制CRC细胞的增殖。

现在目标已经锁定，让我们具体看看罗伊乳酸杆菌和罗伊毒素是如何抗癌的。

Shah及其同事首先对乳酸脱氢酶(LDH)进行了检测，证实罗伊毒素确实可以诱导CRC细胞死亡，并且在浓度为25 m时可以起到有效的毒性作用，要知道健康结直肠组织中罗伊毒素的浓度可以达到100微米.

不仅如此，他们在更多类型的人类细胞系中再次证实，健康的结肠直肠上皮细胞对罗伊毒素的敏感性明显低于结直肠癌细胞。还发现罗伊毒素可不同程度地抑制胰腺导管腺癌、淋巴瘤、卵巢癌及细胞的生长。但是宫颈癌细胞对罗伊毒素有一定的抵抗力。

从机制上看，罗伊毒素是一种高选择性的亲电试剂，能与半胱氨酸相互作用，消耗谷胱甘肽，会破坏细胞内的氧化还原平衡。

研究人员在人类结直肠癌细胞系中观察到，当用罗伊毒素治疗时，结直肠癌细胞中的活性氧成分以剂量依赖的方式显著上调。然而，当用罗伊毒素处理HeLa细胞和正常结肠直肠上皮细胞时，细胞中的ROS含量没有增加。

进一步研究表明，罗伊毒素引起的CRC细胞氧化应激可通过诱导蛋白质氧化、选择性抑制核糖体活性和蛋白质翻译过程来抑制CRC细胞的增殖。

最后，Shah和他的同事给CRC小鼠口服罗伊乳酸杆菌，观察罗伊乳酸杆菌和罗伊毒素在体内的抗癌效果。

他们将人结直肠癌细胞系皮下移植，构建了异种移植结直肠癌小鼠模型。随后，将这些小鼠随机分组，每天分别饲喂野生型罗伊氏乳杆菌和突变型罗伊氏乳杆菌(突变型不能产生罗伊氏津)。

治疗2天后，与饲喂突变型罗伊氏乳杆菌的CRC小鼠相比，饲喂野生型罗伊氏乳杆菌的CRC小鼠的肿瘤生长开始受到显著抑制。在本研究中，不仅罗伊毒素水平增加，而且凋亡促进因子cCaspase3和ROS的含量也大大增加，而邻近健康组织的稳态不受影响。

不仅如此，他们还在其他CRC小鼠模型(MC38，条件基因敲除)中观察到了同样的效果。在条件基因敲除构建的CRC小鼠模型中，口服野生型罗伊氏乳杆菌治疗的小鼠存活时间显著延长，CRC细胞内蛋白质翻译水平下降，这也与体外探索的机制一致。

总的来说，Shah和他的同事发现，我们肠道中的一种益生菌及其代谢产物，——罗伊乳酸杆菌和罗伊氏毒素，通过消耗谷胱甘肽，可以诱导大肠癌细胞氧化应激，导致蛋白质氧化和核糖体活性受损，从而抑制大肠癌的发展。

将能正常产生罗伊毒素的罗伊乳酸杆菌口服给大肠癌小鼠，可缓解小鼠病情，延长存活时间。(100yiyao.com)

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