MC:孟超肝胆医院团队发明个性化疫苗预防肝癌术后复发

来源：奇点蛋糕2022-01-05 08:22

对于恶性肿瘤细胞，抗原可以是逃避免疫监视的盔甲，也可以是触发特异性免疫反应的软点。其中一些软点具有高度特异性，既能消除免疫系统对正常细胞的意外损伤，又能履行新抗原疫苗的个性化特点，有望成为癌症免疫治疗的下一个重大突破。近日，来自福建医科大学孟超肝胆医院的刘晓龙团队重点关注基于新抗原的疫苗能否预防肝癌患者术后并发症和血管浸润。

对于恶性细胞，抗原可以是逃避免疫监视的盔甲，也可以是触发特异性免疫反应的软点。其中一些软点具有高度特异性，既能消除免疫系统对正常细胞的意外损伤，又能履行新抗原疫苗的个性化特点，有望成为癌症免疫治疗的下一个重大突破。

近日，福建医科大学孟超肝胆医院刘晓龙团队开展了基于新抗原的疫苗能否预防血管浸润患者术后复发的研究工作，并在《分子癌症》杂志上发表了重要研究成果。

他们发现个性化新抗原疫苗是一种安全、可行、高效的肝癌术后抗复发策略，可以通过ctDNA中相应的新抗原突变监测肝癌的进展，为检测提供可靠的信息。

中国每年约有42.21万人死于肝细胞癌(HCC)，HCC新增病例占全球病例总数的55%[3]。目前，许多HCC患者存在不同程度的血管浸润，导致手术切除率低，复发转移率高，预后差。在中国，预防性肝动脉化疗栓塞(TACE)是HCC手术后主要的抗复发策略，但仍有不足的支持证据[4-6]。

因此，探索一种安全高效的HCC抗复发策略已经被提上了科学家们的日程。

新抗原是一种仅来源于恶性肿瘤细胞的非同义突变表位肽，与主要组织相容性复合体(MHC)一起表达于肿瘤细胞表面，因此可被T细胞特异性识别并触发强抗免疫反应[7]。

基于新抗原的癌症疫苗具有特异性高、副作用小、制备简单等优点。更重要的是，手术可以获得足够的肿瘤组织和邻近组织，而患者术后进展并不快，因此有足够的时间准备新的抗原疫苗。

资源、技术和时间唾手可得，研究个性化新抗原疫苗抗HCC肝切除术后复发的安全性和可行性成为刘晓龙团队的研究目标。

共有10名患有HCC和血管侵犯的患者被纳入本研究。研究中的所有患者在诊断为HCC后接受根治性切除术，并在2个月内接受预防性TACE。在手术过程中，我们收集并测序了肿瘤周围组织的全部外显子，并鉴定了780个非整倍体细胞的单核苷酸变异体。然后，我们通过转录组测序进一步确定了33.5%的变异体的突变表达，并将其鉴定为新抗原的来源。

根据每个HCC患者的新抗原分析，科学家们合成了6-20个来源于体细胞点突变或RNA编辑的新抗原长肽(27aa)作为疫苗，然后将制备的个性化新抗原疫苗与poly:IC(佐剂)混合，以“启动-加强”的方式注射到HCC患者的双侧腋窝和腹股沟进行抗复发治疗。

作为一种新兴的治疗方案，安全性是大前提。好消息是，疫苗接种期间未观察到明显的治疗相关不良事件，血常规和血液生化指标未发现明显异常。疫苗注射后注射部位的不适无需额外治疗即可迅速消失，说明刘晓龙团队制备的新抗原疫苗安全性高。

在确定安全性后，研究团队开始监测疫苗接种后的临床结果和免疫反应。

从肝切除术到第一次接种疫苗的中位时间为86天，从59天到159天不等。该组的所有患者在开始阶段都接种了五次疫苗。由于三名患者N24、N25和N31在接种开始后两周内复发，只有另外七名患者接受了两次强化接种。

根据MRI/CT影像结果分析，10例HCC患者中有8例术后复发，根治术后中位无复发生存期(RFS)为8.3个月。Kaplan-Meier生存分析显示，在接受第一个新抗原疫苗后，中位RFS为7.4个月。

进一步分析显示，与对照组相比，仅接种启动疫苗或对抗原疫苗无反应的患者，接种全新抗原且有免疫反应的患者的RFS显著增加(中位RFS: 4.8个月vs 6.7个月vs 19.3个月，P=0.035)。

随后，研究团队监测分析了7名患者接种全量疫苗后的免疫反应，大致可分为以下四类：

接种前后未产生新的抗原特异性免疫反应，如N06患者。

接种前后的免疫反应强度相似，如患者的N30，可能是新抗原疫苗、预防性TACE或患者免疫系统对新抗原或单一因素敏感的结果。

接种前对新抗原肽有特异性反应，如N13、N18和N30患者。可能是预防性TACE治疗释放的新抗原激活了特异性T细胞。但在接种期间，N13患者的新抗原免疫反应迅速下降，强化接种后无法检测到，说明新抗原疫苗不能成功诱导和激活N13患者的T细胞反应，而N18患者接种新抗原后的特异性反应比接种前强得多。

接种后产生强烈的、新的抗原特异性免疫反应，如N09、N22、N27患者。

从以上结果来看，接种新抗原疫苗可以有效诱导和激活HCC血管侵犯患者的特异性免疫反应，相应延长患者的无复发生存期，证明了个性化新抗原疫苗预防患者术后复发的安全性和可行性。

随后，研究人员收集了复发的N22患者的肿瘤组织，并对接种新抗原疫苗后的免疫微环境动态进行了严格的评估。他们发现，用新抗原疫苗治疗后，复发中的免疫炎症反应普遍上调，如CD8 T细胞和颗粒酶的增加。

然而，肿瘤组织超强的适应性可能成为未来癌症治疗的另一大难点。刘晓龙团队发现，复发肿瘤组织中携带这些新抗原的细胞比例明显下降，这些细胞还具有自我进化的能力，可以产生新的突变，逃避新抗原疫苗激活的免疫反应。