自然生态进化:研究揭示多态重复基因的基因组进化机制

来源：动物研究所2022-01-05 08:10

近百年来，进化遗传学致力于探索重复基因的起源机制和功能进化过程。根据经典观点，基因复制后，产生两个完全相同的拷贝，一个冗余拷贝在自然选择的作用下获得新的功能。还有一种观点认为，由于剂量效应和基因复制不完全，重复的基因不是等价的冗余拷贝。剂量敏感基因(满足剂量平衡效应的蛋白复合物成员基因或由X染色体编码的参与剂量补偿的基因)可能不太可能被复制。

近百年来，进化化学致力于探索重复基因的起源机制和功能进化过程。根据经典观点，基因复制后，产生两个完全相同的拷贝，一个冗余拷贝在自然选择的作用下获得新的功能。还有一种观点认为，由于剂量效应和基因复制不完全，重复的基因不是等价的冗余拷贝。剂量敏感基因(满足剂量平衡效应的蛋白复合物成员基因或X染色体编码的参与剂量补偿的基因)可能复制较少，而局部基因片段(如5’端、3’端、单个内含子或外显子等)的复制较少。)可能形成嵌合基因或新的嵌合剪切。诺贝尔奖获得者吉尔伯特在1978年讨论内含子时提出了外显子重组或改组假说。然而，大多数相关研究集中在构成物种间差异的较老的重复基因上，而对剂量敏感性是否影响基因复制的发生以及内含子如何影响外显子的改组过程等重要问题的研究很少。原因是回答这些问题需要分析仍处于进化早期阶段且在物种内具有多态性的重复基因，这具有挑战性。

中国科学院动物研究所研究员张勇课题组与中国医学科学院北京基因组研究所等合作。并以果蝇和人类为模型讨论了上述问题。相关研究成果发表在《自然生态进化》杂志上，标题为剂量敏感性和外显子重排塑造果蝇和人类多态复制的景观。

在这项研究中，该团队根据实验室生产的6个果蝇品系的重排数据，鉴定了270个多态性重复基因。使用人类数据库GTEx鉴定了964个重复基因(图1)。根据基因重复区域，将重复基因分为完全重复基因、部分重复基因和内含子重复基因(图2A)。在果蝇和人类中，重复基因数量最多的分别是部分重复基因和内含子重复基因。随机模拟表明，这种分布差异可以用不同物种基因组中外显子和内含子的相对比例以及重复区间和基因的相对长度分布来解释。

转录数据分析显示，在三种类型的重复基因中，只有完整的重复基因被显著上调(图2B)。蛋白质复合物成员基因在完整重复基因中相对较少(图2C)。X染色体连锁剂量补偿基因是另一种剂量敏感基因，黑腹果蝇X染色体完全重复基因在雌雄脂肪体中的表达水平相等(图2D)，提示黑腹果蝇的X染色体剂量补偿系统可以耐受基因拷贝数的增加。与果蝇不同，人类X染色体编码的完整重复基因往往以性别特异性的方式表达，没有剂量补偿。

不完全复制可以介导嵌合基因的形成。为了检测嵌合基因，研究人员根据重复断点的位置将嵌合基因分为六类。由于果蝇的基因密度高，基因融合(5'-3 '，5'-5 '，3'-3 ')的比例高于人类。相反，由于人类基因较长，内部重复的比例较高(图3A)。研究表明，果蝇中66.7%的嵌合基因和人类中26.5%的嵌合基因可以被主动转录(见图3A)。在六种类型的嵌合基因中，5’-嵌合基因更有可能被转录(图3A下)，因为它的启动子区域是重复的。基因的内部复制导致外显子的洗牌和亲本基因编码区的改变，即基因进化成了一种新的可变剪接形式(图3B):一种是只含有一个重复单元的短转录本，另一种是含有两个重复单元的长转录本。基于测序阅读长度深度和qPCR的相对定量方法，发现生物体主要表达短转录物(图3C)，这是个体在复发前维持基因结构的一种巧妙方法。与果蝇相比，人类基因组内含子的数量和长度更大，内含子中的断点在基因中被重复使用，导致更多的融合蛋白基因保持原有的阅读框架。

研究人员以早期终止密码子(阴性选择)和同义突变(中性选择)为参照进行分析，发现该物种中的完全重复基因和部分重复基因被强阴性选择，提示其引起的剂量增加或新的嵌合结构通常是有害的(图4)。果蝇的内含子重复也是负选择的，而人类内含子重复的选择压力更接近中性。这可能是因为后者内含子较长，对小突变不敏感。

总的来说，这项研究分析了两种不同的动物系统，然后系统地论证了剂量敏感性和外显子重排过程如何塑造了基因重复进化的最早蓝图。这项工作整合了新基因起源的两种主要机制，即基因复制和外显子改组。说明吉尔伯特43年前提出的两个核心概念是相辅相成的，即可变剪切是基因内重复出现的前提，从而使更复杂的蛋白质结构能够在不影响先前基因结构的情况下进化。

张勇致力于重复机制引起的新基因起源的研究，发现新基因促进了人类大脑发育的进化(Genome Research，2019)，并参与了人类特有的红细胞发育控制网络(2021)。这一新成果，与LTR反转座子和DNA转座子(Genome Research，2016/Nature Communications，2021)介导基因复制的早期工作一起，构成了突变机制如何影响复制基因进化的一系列探索。(100yiyao.com)

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