循环:基因突变或预测化疗引起的心脏毒性效应

来源：原创网站2022-01-07 11:07

2022年1月7日/100生物网络/-许多药物基因组学研究发现同义基因组突变体rs7853758 (GA，L461L)与SLC28A3的基因内突变体rs885004或蒽环类药物诱导的心脏毒性的低发生率(AIC)之间存在统计相关性。然而，真正的因果突变——该位点的心脏保护机制，SLC28A3和其他溶质转运蛋白(SLC)在AIC的作用

2022年1月7日/100 bion/-许多药物基因组学研究发现，SLC28A3的同义基因组突变体rs7853758 (G A，L461L)和基因内突变体rs885004与蒽环类药物诱导的心脏毒性的低发生率(AIC)具有统计学相关性。然而，真正的因果突变——该位点的心脏保护机制，SLC28A3等溶质转运蛋白(SLC)在AIC的作用，以及SLC是否适合作为心脏保护药物的靶点，目前尚未被研究者研究。最近，一份名为“药物转运体基因组变异体和抑制剂的鉴定，保护免受阿霉素诱导的心脏毒性”的研究报告发表在国际杂志《循环》上。来自西北大学费恩伯格医学院分校和其他机构的科学家通过研究发现，一种特殊的基因组突变体可能有助于临床医生预测哪些患者会因广泛使用化疗药物而出现心脏毒性。

SLC28A3蛋白在人多能干细胞来源的心肌细胞中的表达。

图片：西北大学

研究人员指出，这些发现强调了识别可靠的预测性基因组生物标志物以及改善治疗规划过程和患者整体预后的重要性和潜力。Burridge博士说，这对患者来说可能是个好消息，因为我们可以预测哪些患者更有可能或最不可能出现心脏毒性，并相应地修改他们的治疗方案。多柔比星是一种常见的蒽环类化疗药物，主要作为癌症患者的最后一道防线。最常见的病例是儿童癌症和乳腺癌，患者通常没有其他化疗选择。

尽管这种药物已被证明能有效减缓癌细胞的生长，但约10%的患者会经历由该药物引起的某种形式的心脏毒性，从射血分数(心脏左心室泵血的能力)到心力衰竭，包括需要心脏移植。不幸的是，有癌症病史的患者不一定会被选择接受心脏移植。为了确定为什么多柔比星会在少数患者中引起心脏毒性，研究人员利用以前的研究结果表明，基因SLC28A3的突变或多柔比星引起的心脏毒性之间存在统计相关性，这可能会促进科学家的进一步研究。

据研究人员介绍，SLC28A3蛋白被认为是一种吸收转运蛋白，可以将药物带入癌细胞，只在心肌细胞中表达，心肌细胞是可以帮助心脏收缩的特殊细胞。有了这些知识，研究人员从六名儿童患者身上获得了诱导多能干细胞(hipsCs)的延伸心肌细胞。这些患者中有一半有SLC28A3突变，所有患者都接受了多柔比星治疗。

利用hipsCs衍生的心肌细胞进行研究，研究人员发现SLC28A3突变患者的细胞可能较少经历化疗药物引起的心脏毒性。敲除细胞系中的SLC28A3可以降低心脏毒性水平。然而，研究人员发现SLC28A3突变是同义突变，不会改变蛋白质。进一步的研究表明，另一个基因组突变实际上负有主要责任。随后，研究人员利用Nanopore公司的DNA测序技术，开发了一种简单的基因测序方法，在SLC28A3中发现了一个名为s11140490的新型基因组突变，该突变位于长链非编码RNA中，对SLC28A3的基因表达有直接影响。

图片：https://www . aha journals . org/doi/10.1161/circulation aha . 20061 . 200650650605

研究人员说，通过简单地筛查突变患者，临床医生可能能够预测哪些患者将对多柔比星诱导的心脏毒性免疫。此外，本研究还建立了一个新的模型，有助于筛选临床批准的药物，从而确切了解多柔比星可以通过什么机制转运到心脏细胞。利用这一模型，研究人员发现，三环类抗抑郁药地昔帕明可以抑制阿霉素向心肌细胞的转运。通过对用地昔帕明和阿霉素治疗的小鼠模型的研究，研究人员发现小鼠的心脏毒性几乎降低了一半。

地昔帕明是FDA批准的药物，因此意味着这种疗法的临床使用时间要短得多。现在，研究人员已经通过联合研究在临床试验中测试了地昔帕明的效果，并证实了没有降低化疗疗效的相关问题。仅将10%患者的心脏毒性降低到5%患者是相当困难的，这意味着研究人员需要大量的患者，但研究人员对目前的研究进展非常兴奋。综上所述，本研究论证了人类诱导多能干细胞模型的威力，可以将SNP从统计关联转化为药物发现，从而为临床试验提供人体细胞检测数据，旨在减少阿霉素诱导心脏毒性的发生。(100yiyao.com 100医疗网)

原始来源：

Tarek Magdy，Mariam Jouni，Kuo Hui-Hsuan等人，《循环》(2021年)。doi :10.1161/循环器HA.121.055801

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