Nat Neurosci:科学家在靶向基因治疗的开发上取得了巨大进展！

来源：原网站2022-01-07 11:03

来自加州理工学院等机构的科学家通过研究开发出一种基因传递系统，可以特异性靶向脑细胞，同时避开肝脏。这一点非常重要，因为用于治疗脑部疾病的基因疗法也可能对肝脏产生毒性免疫反应的副作用。因此，科学家们希望找到一种只针对预定目标的运载工具。相关研究成果已在小鼠和狨猴模型中得到证实，这也是将该技术转化为人体研究的重要一步。

2022年1月7日/100生物网络/-基因治疗是一项强大的技术，有望终结许多人类疾病。例如，一种叫做亨廷顿氏病的神经退行性疾病是由单个基因突变引起的。如果科学家能够进入特定细胞并纠正这一缺陷，理论上这些细胞可以恢复正常功能；然而，科学家面临的主要挑战是创造合适的“运输”工具，这种工具可以将基因和分子带入需要治疗的细胞，同时避免不需要治疗的细胞。

在体内选定的小鼠中，AAV衣壳的多个位点获得了脑特异性，同时靶向远离肝脏。

图片：goertsen，flytzanis，goeden等人，加州理工学院gradi naru实验室；

自然神经科学

近日，发表在国际期刊《自然神经科学》上的一篇文章，题目为“Mo内壁内递送后全脑基因表达和肝脏靶向性降低的AAV衣壳变异体”，在研究报告《用途与狨猴》中，来自加州理工学院等机构的科学家通过研究开发出一种基因递送系统，可以特异性靶向脑细胞，同时避开肝脏。这一点非常重要，因为用于治疗脑部疾病的基因治疗也可能对肝脏产生毒性免疫反应的副作用，所以科学家希望找到一种只针对预定靶点的递送载体。相关研究成果已经在小鼠和狨猴模型中得到证实，这也是这项技术的一次转化。

这项技术的关键是腺相关病毒的应用，腺相关病毒长期以来被认为是一种有前途的交通工具。在数百年的进化过程中，病毒进化出了多种有效进入人体细胞的方式，科学家们也开发出了利用病毒类似木马的能力造福人类的新途径。AAVs由两个主要成分组成，即称为衣壳的外壳(由蛋白质组成)和衣壳中的遗传物质；为了将重组AAVs用于基因治疗，研究人员从衣壳中取出病毒的遗传物质，然后用所需的“商品”代替，如特定基因或治疗小分子的编码信息。

研究人员大卫戈尔岑说，重组AAV可能会剥夺细胞的复制能力，从而留下一个强大的工具，可以在生物学中设计进入细胞。现在，我们可以利用这种天然的生物特征，为神经科学研究和基因治疗开发衍生出特殊的工具。衣壳的形状和组成是AAV进入细胞的关键部分。近年来，研究人员一直在研究如何改造AAV的衣壳，使其穿过血脑屏障。与此同时，他们还想开发新的方法来选择和抵抗某些特征，这将使病毒载体对大脑中的特定细胞类型更加特殊。

在这项最新的研究中，研究人员已经开发出了能够穿过血脑屏障的衣壳，尤其是名为AAV的衣壳。CAP-B10，可有效进入脑细胞，尤其是神经元细胞，同时避开多种系统靶点，包括肝细胞等。重要的是，神经元特异性和肝脏靶向性的降低不仅会发生在小鼠身上，也会发生在实验性狨猴身上。有了这些新的衣壳，研究人员可以在啮齿动物和狨猴中检测到多种基因治疗策略，并建立相应的证据将这些策略推向临床实践。研究人员可以设计AAV衣壳来设计神经元趋向性和减少肝脏靶向性，这可能是重要的特征，这可能导致更安全和更有效的脑部疾病新治疗选择。

图片：https://www.nature.com/articles/s41593-021-00969-4

在非人灵长类动物中表现良好的AAV衣壳的开发可能是将该技术应用于人类临床研究的重要一步。此前，研究人员没有意识到AAV衣壳突变体在非人灵长类动物中的成功应用。在这篇论文中，研究人员开发的体内方法可以通过一种称为定向进化的过程在多个位点修饰AAV衣壳，这种过程可能会成功产生穿过多种小鼠品系血脑屏障的突变体，就像在狨猴中一样。本研究结果表明，在AAV衣壳表面的多个位点引入多样性可以提高转基因表达的效率和神经元的特异性。AAV工程技术的力量可能赋予它新的取向和组织特异性，就像研究人员对大脑和肝脏的研究一样，这可能会扩大其潜在的研究和临床前应用价值，从而为治疗脑部疾病提供新的治疗方法。

综上所述，研究人员开发的衣壳结构可能在大脑中产生不同的转基因表达特征，其中一种对神经元高度特异；啮齿动物和非人灵长类动物穿越神经元特异性血脑屏障的能力可能为基础研究和治疗研究提供了一种新的途径，而这可能不是天然存在的病毒血清型所能实现的。(100yiyao.com 100医疗网)

原始来源：

Goertsen，d .Flytzanis，N.C .Goeden，N. et al .Nat Neurosci 25，106115(2022)。doi:10.1038/s 14593-021-00969-4

版权声明

本网站标注“来源：百医网”或“来源：bioon”的文字、图片、音视频资料均属于百医网网站版权所有。未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将承担责任。获得书面授权转载时，必须注明“来源：百医网”。其他来源的文章均为转载。本网站所有转载都是为了传递更多信息。转载不代表本网站的立场。不想被转载的媒体或个人可以联系我们，我们会立即删除。

87%的用户在随时阅读、评论、分享百医网APP。请扫描二维码下载-