血癌Discov:急性淋巴细胞白血病异常RNA剪接事件导致免疫治疗耐药

2022年1月7日/100 bion/-在一项新的研究中，来自费城儿童医院的研究人员发现，编码表面抗原CD22的mRNA的异常剪接导致了这种蛋白在儿童B-ALL中的下调，使恶性肿瘤细胞对靶向CD22的免疫治疗效果产生了耐药性。这些发现可能让肿瘤学家筛选新患者，看看他们的白血病细胞是否含有选择性剪接的CD22基因变体，从而揭示哪些患者可能对抗CD22治疗没有反应，需要其他治疗方案。相关研究成果于2022年1月4日在线发表在《血癌发现》杂志上，论文题目为“弥漫性剪接擦伤对儿童白血病CD22蛋白表达的调节： CD22导向免疫疗法的启示”。

论文合著者、费城儿童医院肿瘤病理生物学部主任Andrei Thomas-Tikhonenko博士说，“癌细胞经常通过所谓的抗原逃逸逃避免疫治疗。在这种情况下，免疫系统不再能看到癌细胞上的靶点，即使免疫疗法得到改进以最大限度地提高其有效性。随着越来越多的这些尖端方法成为一线疗法，最重要的是识别那些可能没有反应或随着时间而产生耐药性的癌症患者。实现这一目标的方法之一是密切关注异常RNA剪接事件，正如我们的研究中所述。”

过继免疫疗法，即利用患者自身的免疫系统杀死癌细胞，一直是B-ALL治疗的突破口。特别是基于嵌合抗原受体的T细胞治疗是有效的，如组织原亮氨酸和阿昔布烯西洛烯。这些疗法的目标是CD19，这是一种富含于B细胞表面的蛋白质。然而，尽管这些疗法取得了成功，但近一半的B-ALL患者在接受抗CD19 CAR-T细胞免疫疗法后复发，因为CD19从癌细胞表面消失了。

作为最后的手段，这些患者通常使用针对CD22的免疫疗法，CD22是正常B细胞和恶性B细胞特有的另一种表面蛋白。越来越多的以CD22为靶点的免疫疗法，如抗体结合药物伊珠单抗奥加米星，也被用作B-ALL的一线治疗。然而，相当一部分接受过石司徒单抗或抗CD22 CAR-T细胞治疗的患者也会随着时间的推移而复发。与CD19一样，靶抗原的丢失似乎起着重要作用，但对CD22消失的机制知之甚少。

科学家揭示了人类T细胞白血病病毒将免疫细胞转化为癌细胞的分子机制。图片：VashiDonsk/维基百科。

这些作者知道，尽管CD22 mRNA继续产生，但CD22蛋白的减少仍然会发生，他们推测选择性剪接事件可能在起作用，就像CD19阴性癌症的复发一样。选择性剪接允许基因通过切割不同位点的核糖核酸序列来编码多种蛋白质，包括或跳过不同的外显子(核糖核酸的编码部分)。尽管早期研究表明CD22经历了选择性剪接，但这些CD22异构体在免疫治疗中的作用尚未被描述。

费城儿童医院儿童血液肿瘤学前班研究员郑思思博士及其同事利用RNA测序技术，将200多个B-ALL样本的数据与多名健康骨髓捐献者的数据进行比对，确定了B-ALL中常见的CD22转录物的剪接变异。他们在B-ALL样本中发现了许多剪接变异体，包括一种涉及跳过CD22外显子5和外显子6的新异构体，以及几个涉及跳过CD22外显子2的变异体。

这些作者随后描述了这些变异在免疫疗法抗性中的潜在作用。他们发现，虽然跳过外显子5和6的CD22变异体仍然可以位于B细胞表面，并保持功能性胞内结构域，但跳过这些外显子会导致部分抗体和CD22蛋白附着在CAR上的丢失。正如所料，这降低了一些免疫疗法的疗效，这些疗法在临床前模型中显示出一些治疗前景。

此外，这些作者发现，跳过外显子2后，所有CD22亚型的表达都显著降低，这阻碍了所有抗体的识别，无论它们的结合位点如何。因此，这导致oyntotuzumab在体外对白血病细胞的细胞毒性降低。随后，他们将这一观察扩展到AALL 1621儿童肿瘤组二期临床试验中甲珠单抗治疗的复发B-ALL样本的研究。他们观察到跳过外显子2至6的CD22亚型在该患者群体中很常见。在一个病例中，它是唯一的CD22异构体，可以预测患者对奥因妥珠单抗的治疗没有反应。在另一名患者中，CD22外显子的跳跃在治疗开始时是轻微的，但随着疾病的进展而急剧增加。

论文合著者、费城儿童医院血液系统恶性肿瘤项目主任Sarah K. Tasian博士表示，“Oninotuzumab是儿童和青少年复发白血病ALL免疫治疗的重要药物，目前正在通过一线临床试验对新诊断的患者进行评估。我们研究中发现的CD22变异体可能是奥因妥珠单抗应答和失败的预测性生物标志物，并为探索抗体和细胞免疫治疗的替代策略提供了基础。”(100yiyao.com 100医疗网)