自然:大进步！揭示脱氧核酶切割核糖核酸分子机理

来源：原创网站2022-01-09 14:58

在一项新的研究中，杜塞尔多夫大学、波恩大学和胡利希研究中心的研究人员研究了脱氧核酶如何在原子分辨率下实时工作。相关研究成果发表在2022年1月6日的《自然》杂志上，标题为“一种RNA清洗DNA催化剂的时间分辨结构分析”。

2022年1月9日/Bion/-脱氧核酶是一种精准的生物催化剂。一些脱氧核酶可以破坏不需要的核糖核酸分子。然而，它们在医学上的应用仍然存在重大障碍。在一项新的研究中，杜塞尔多夫大学、波恩大学和胡利希研究中心的研究人员研究了脱氧核酶如何在原子分辨率下实时工作。相关研究成果发表在2022年1月6日的《自然》杂志上，标题为“一种RNA清洗DNA催化剂的时间分辨结构分析”。

脱氧核糖核酸酶是由脱氧核糖核酸和酶组成的词，是一种催化性的脱氧核糖核酸序列。它们包括由大约15个核苷酸组成的催化核心，在催化核心的左侧和右侧具有短的结合臂，每个结合臂具有大约10个核苷酸。虽然催化核心的序列是固定的，但结合臂可以被修饰以特异性匹配几乎任何RNA靶序列。

这项研究的目的是针对病毒、癌症或受损神经细胞中不需要的核糖核酸分子，并使用脱氧核酶攻击和破坏它们。这是通过与目标RNA分子上的核苷酸序列相匹配的结合序列来实现的。DNAzyme精确对接到匹配位置，其催化核心切割RNA分子，然后生成的RNA片段在细胞内快速降解。脱氧核酶的结合臂可以快速方便地互换。

治疗的好处显而易见：不需要的RNA可以被精确地破坏，而细胞中其他有用的RNA链却不受影响。在一些病毒中，如非典病毒和埃博拉病毒，物质被编码在一个核糖核酸分子上。像健康细胞一样，癌细胞使用所谓的信使核糖核酸(mRNA)来编码蛋白质。癌细胞中的mRNA序列往往与健康细胞略有不同或存在量不同，这意味着DNAzyme可以特异性攻击癌细胞而不影响其他细胞。

所用构造函数的性质及修改验证。图片来自自然，2022，doi :10.1038/s 14586-021-04225-4。

该论文的作者、杜塞尔多夫大学物理生物学研究所工作组组长曼努埃尔埃兹科恩博士说，“这听起来理论上很好，是20年前提出的。不幸的是，它在医疗实践中没有这样的效果。在试管中，脱氧核糖核酸酶可以非常有效地破坏核糖核酸分子，但这种情况很少发生在细胞中。必须有一个竞争过程来停止DNAzyme的功能。然而，如果我们不从根本上理解它们的功能，就很难开发出能够在细胞中完成任务的改良脱氧核糖核酸酶变体。我们的新见解现在为这一僵局带来了新趋势。”

在这项新的研究中，这些作者试图了解系统作为一个整体是如何动态工作的，在组合和切割的过程中采取了哪些步骤，以及有哪些辅助因素支持这种反应。

这些作者使用高分辨率核磁共振(NMR)光谱以原子分辨率部分实时观察这些过程。这使他们能够描述脱氧核糖核酸酶结合和切割核糖核酸时的三维原子排列。它的催化核心以高效的方式包裹住核糖核酸链，并在几个中间步骤中将其分成两部分。切割后，脱氧核酶释放被切割的核糖核酸片段，这些片段可以在其他地方再次结合。

论文合著者、杜塞尔多夫大学药学与药物化学系主任Holger Gohlke博士补充道，“从综合建模的最佳意义上讲，我们可以在原子水平上提出合理的RNA切割机制，并提供切割位点RNA碱基偏好的信息。”脱氧核酶/核糖核酸复合物的分子动力学模拟在高尔基实验室进行。

这篇论文的第一作者，Etzkorn工作组的博士研究员Jan Borggr fe解释了DNAzyme在细胞中不能很好发挥作用的原因：“我们已经确定，镁作为一种关键的辅因子，在这一机制中起着多种重要作用，但它与dnase的结合相对较差，而且只是短暂的。细胞中还有其他成分对镁的亲和力更强，可以说是从DNAzyme中‘偷’镁。”

下一步是研究细胞培养物和类器官的结构。治疗的目的是通过靶向修饰提高脱氧核酶的镁亲和力，从而提高其在生物组织中的活性。

Etzkorn博士指出了另一个应用领域：“我们研究所的重点是研究神经退行性疾病，我们也看到了DNAzyme在这方面的良好潜力。就帕金森病而言，在某些情况下，他们可能能够破坏驱动-突触核蛋白产生的mRNA序列，其中大量的-突触核蛋白将促进神经毒性过程。”DNAzyme也可能会产生一个新的类。

杜塞尔多夫大学物理生物学研究所所长Dieter Willbold教授补充说，“这项研究是结构生物学如何为突破性生物医学进展做出重要贡献的又一个例子。”(100yiyao.com 100医疗网)

参考文献：

Jan Borggr fe等人。Nature，2022，doi :10.1038/s 14586-021-04225-4。

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