细胞子刊:糖尿病治疗新突破！科学家们发现了一种不依赖胰岛素的降血糖新方法

近日，美国索尔克生物研究所、荷兰格罗宁根大学等研究机构的专家惊讶地发现了第二种降血糖分子，这种降血糖分子产生于脂肪组织，可以像胰岛素一样有效快速地调节血糖。他们的发现可能会导致新的治疗方法的开发，也为代谢研究中一种有前途的新方法奠定了基础。

这项研究发表在国际知名期刊《细胞冶金》上。研究表明，一种名为FGF1的激素通过抑制脂肪分解来调节血糖。像胰岛素一样，FGF1通过抑制脂肪分解来控制血糖，但这两种激素的作用方式不同。更重要的是，这种独特的差异可以使FGF1安全、成功地降低胰岛素抵抗患者的血糖。

此前，该团队的研究人员发现外周给药FGF1可以通过脂肪FGF受体1的介导快速降低小鼠模型的血糖水平，但其机制尚不清楚。在这篇文章中，他们进一步探讨了这些现象背后的机制以及它们之间的关系。

首先，为了验证FGF1诱导的葡萄糖减少依赖于FGFR1在脂肪组织中的表达，FGFR1在成熟脂肪细胞(adR1KO小鼠)中被选择性敲除。结果表明，FGF1快速降低了野生型(WT)饮食诱导肥胖小鼠(DIO)的血糖水平，但未能影响adR1KO小鼠的血糖水平，进一步验证了他们之前的研究成果。

鉴于adR1KO小鼠胰岛素水平的增加以及肝葡萄糖产生(HGP)和脂解之间的关系，研究人员假设FGF1可能影响脂解。为了探索这一概念，研究人员应该首先确定FGF1敲除(F1KO)小鼠的脂解是否受到干扰。体外脂肪分解实验表明，F1KO小鼠性腺脂肪组织(gWAT)的脂肪分解明显增加。

此外，FGF1显著抑制基础和异丙肾上腺素(ISO)诱导的小鼠和人脂肪细胞来源的基质血管成分(SVF)的脂解反应，这与脂肪细胞的内在效应一致。类似地，FGF1以剂量依赖性方式抑制ISO诱导的3T3-L1脂肪细胞的脂解，这被FGFR1抑制阻断。

为了确定外源性FGF1是否能类似地影响体内脂肪分解，研究人员在注射FGF1之前禁食DIO adR1WT和adR1KO小鼠一夜，以最大限度地减少胰岛素的代偿性变化。结果表明，FGF1可使adR1WT小鼠血清游离脂肪酸水平降低约30%，但对adR1KO小鼠无影响。此外，FGF1以脂肪FGFR1依赖的方式抑制体外脂肪分解。作为体内脂肪分解的一种测量方法，研究人员将放射性标记的油酸注射到用FGF1预处理的adR1WT和adR1KO小鼠体内。在用FGF1处理的adR1WT小鼠中，油酸的部分转化率降低，表明基础脂肪分解低。相反，FGF1预处理不影响adR1KO小鼠的油酸转化。上述数据表明，FGF1-FGFR1信号通路是调节脂肪分解的新方法。

为了确定FGF1对脂肪分解的抑制是否会显著降低HGP，研究人员探索了FGF1影响糖异生的能力。结果表明，用FGF1预处理的ob/ob小鼠由丙酮酸合成葡萄糖的能力显著降低(丙酮酸耐受试验，PTT)，但当甘油为外源底物时(甘油耐受试验，甘油TT)，没有发现差异。此外，FGF1抑制丙酮酸利用的能力取决于FGFR1在脂肪细胞中的表达。

鉴于丙酮酸和甘油利用的上述差异，研究人员将注意力集中在丙酮酸的下游。研究人员通过质谱测量了ob/ob小鼠肝脏中的糖异生水平。注射FGF1的小鼠，丙酮酸的下游，包括葡萄糖6-磷酸(G6P)、果糖6-磷酸(F6P)、磷酸甘油酸(PG)、磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)和草酰乙酸(OAA)减少，但三羧酸的代谢产物TCA循环不受影响。此外，丙酮酸羧化酶的变构激活剂乙酰辅酶a水平降低。这些糖异生底物的减少主要出现在adR1WT小鼠中，而adR1KO小鼠对FGF1处理不敏感。此外，乙酰辅酶a对脂肪FGFR1依赖性的降低伴随着丙酮酸羧化酶活性降低约50%。

为了探索这些发现与葡萄糖稳态之间的相关性，研究人员在短期连续给药FGF1 (0.5 mg/kg，每隔一天给药一周)后，对ob/ob小鼠进行了高胰岛素钳夹实验。结果显示，内源性葡萄糖产生(EGP)减少了约25%。在钳夹条件下，用FGF1处理的小鼠需要更高的外源性葡萄糖输注速率(GIR)来维持葡萄糖设定点，这主要是由于EGP降低，因为葡萄糖代谢清除率(GDR)没有改变。上述数据表明，FGF1以脂肪FGFR1依赖的方式抑制HGP。

通过胰岛素PDE3B的PI3K依赖性激活抑制脂肪分解。因为FGFR1的激活也可以通过PI3K途径发出信号，研究人员探索了FGFR1的抗脂解作用是否受到PI3K抑制剂wortmannin的影响。结果显示，与胰岛素信号通路平行，抑制剂wortmannin消除了FGF1诱导的3T3-L1脂肪细胞中游离脂肪酸释放的减少。此外，基于CRE荧光素酶的报告基因实验表明，FGF1减弱了ISO诱导的cAMP和cAMP/PKA信号转导的增加，提示其可能影响磷酸二酯酶活性。有趣的是，抑制PDE3B并不会损害FGF1诱导的脂解抑制。相反，在小鼠和人的3T3-L1脂肪细胞和SVF衍生的脂肪细胞中，FGF1的抗脂解活性被PDE4选择性抑制剂阻断。为了进一步确定体内FGF1诱导的脂解抑制是否需要PDE4活性，研究人员在FGF1注射前一小时将PDE4抑制剂灌胃给DIO小鼠。结果表明，PDE4抑制FGF1抑制脂肪分解的能力。