体内CAR

来源：医药魔方2022-01-10 18:42

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的科学家在《科学》杂志上以封面论文的形式发表了CAR-T治疗心脏损伤的突破性成果。研究表明，通过注射含有mRNA的CD5靶向脂质纳米粒(LNP)，可以在体内完全产生治疗性CAR-T细胞。对小鼠心脏病模型的分析表明，这种创新的治疗方法能够成功减少纤维化，恢复心脏功能。这一成就不仅代表了CA

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的科学家在《科学》杂志上以封面论文的形式发表了CAR-T治疗心脏损伤的突破性成果。研究表明，通过注射含有mRNA的CD5靶向脂质颗粒(LNP)，可以在体内完全产生治疗性CAR-T细胞。对小鼠心脏病模型的分析表明，这种创新的治疗方法能够成功减少纤维化，恢复心脏功能。

这一成果不仅代表了CAR-T适应症拓展的重要突破，也是CAR-T体内治疗领域的里程碑。研究人员认为，使用修饰的mRNA在体内直接产生CAR-T细胞可能有广泛的治疗应用。

在一定程度上，心力衰竭是由激活的心脏成纤维细胞引起的，这些成纤维细胞通过过度产生纤维物质来应对心脏损伤和炎症，使心脏肌肉变硬，并长期损害心脏功能(这一过程称为心脏纤维化)。因此，科学家们想知道是否可以设计一种CAR-T细胞来攻击激活的心脏成纤维细胞。

目前市面上和在研的CAR-T疗法大多是指将T细胞从患者体内分离出来，然后在体外转化T细胞表达能识别癌细胞表面抗原的嵌合抗原受体(CAR)(如CD19、BCMA)，然后扩增CAR-T细胞，最后返还给患者，起到消灭癌细胞的作用。

然而，与抗癌相比，使用这种传统的CAR-T细胞疗法治疗人类心力衰竭或其他纤维化疾病面临独特的挑战。因为成纤维细胞本身在体内有正常而重要的功能，尤其是在伤口愈合方面。由于传统的CAR-T细胞在输注到患者体内后可以存活数月甚至数年，因此会持续抑制成纤维细胞的数量，损害伤口愈合(在癌症治疗中，CAR-T的长期存在是一个优势，因为它提供了持久的疗效)。也就是说，如果患者在接受传统的CAR-T治疗后受伤，CAR-T细胞的长期存在可能会带来安全风险。LNP携带编码FAP靶向CAR的mRNA，注射到小鼠体内后传递给T细胞，导致短暂的FAP靶向CAR表达。已有研究证明，FAP靶向CAR-T细胞可消除激活的成纤维细胞，改善心脏损伤小鼠的心脏纤维化。

为了解决这个问题，在这项新的研究中，科学家们设计了一种更加临时、可控和简单的CAR-T细胞治疗技术。具体来说，他们设计了一种编码CAR的mRNA可以与成纤维细胞表面表达的成纤维细胞活化蛋白(FAP)结合。之后，他们将mRNA封装在微小的气泡状脂质颗粒中(LNP)，LNP的表面覆盖了一种可以靶向T细胞的分子——和一种靶向CD5的抗体(CD5是由T细胞和少量B细胞自然表达的，这对于T细胞的效应功能来说不是必须的)。

将封装好的mRNA分子注射到小鼠体内后，被T细胞吸收，并作为靶向成纤维细胞受体的模板，有效地重新编程T细胞(CAR-T细胞靶向FAP)攻击活化的成纤维细胞。这项技术的一个关键进展是，mRNA不能整合到T细胞DNA中，只能在T细胞中存活几天，之后T细胞恢复正常，不再攻击成纤维细胞。

更重要的是，科学家们发现，尽管这种mRNA存在的时间很短，但将这种mRNA注射到模拟心力衰竭的小鼠体内，成功地重新编程了大量的小鼠T细胞，从而显著减少了小鼠的心脏纤维化，恢复了大部分心脏功能。此外，在治疗一周后，没有证据表明小鼠体内仍然存在抗成纤维细胞T细胞活性(LNP注射后24小时，在小鼠体内检测到抗FAPCAR-T；注射后7天内，这些CAR-T降至无法检测的水平)。

据悉，研究人员正在继续测试这种基于mRNA的瞬时CAR-T细胞技术，希望最终能够启动。“我们研究最显著的进展是，CAR-T细胞可以直接在体内产生，而无需从患者体内分离T细胞，这可能会带来患者能够负担得起的新治疗策略。同时，由于纤维化是许多严重疾病的基础，包括心力衰竭、肝病和肾衰竭，这种体内CAR-T疗法可能对疾病具有可扩展的治疗用途。”共同领导这项研究的乔纳森爱泼斯坦博士说。

研究人员还表示，瞬间表达CAR的能力显著提高了治疗的安全性。根据《科学》杂志发布的一篇关于这一成就的观点文章，这项工作代表了将个性化免疫疗法转变为易于获得且负担得起的斑点免疫疗法的令人兴奋的一步。(100yiyao.com)

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