国家通讯:揭示多巴胺帮助改善帕金森病患者的分子机制

来源：原创网站2022-01-17 22:32

2022年1月14日/100医学网bion/-酪氨酸羟化酶(th)可以催化多巴胺等儿茶酚生物合成的限速步骤，其功能障碍会导致多巴胺缺乏和帕金森病。近日，发表在国际期刊《自然通讯》上的一篇题为《do抑制酪氨酸酶羟化酶的结构机制》的文章

2022年1月17日/100医学网bion/-酪氨酸羟化酶(th)可以催化多巴胺等儿茶酚生物合成的限速步骤，其功能障碍会导致多巴胺缺乏和帕金森病。近日，发表在国际期刊《自然通讯》(Nature Communications)上的一篇题为《多巴胺对酪氨酸酶羟基抑制和ser40磷酸化再激活的结构机制》的研究报告中，来自西班牙的科学家通过研究深入了解了多巴胺的合成在大脑中是如何被调控的，相关研究结果可能有助于阐明帕金森病等疾病背后的分子机制。

科学家揭示多巴胺帮助改善帕金森病患者的分子机制。

图片：卑尔根大学

大脑中有数十亿个神经细胞，其中被称为神经递质的信号分子可以用来相互交流。其中一种神经递质是多巴胺，被很多人称为“幸福激素”。除了诱导奖励和满足，多巴胺对身体的运动控制、注意力集中、学习和注意力也非常重要。多巴胺的重要性在帕金森病患者中变得非常明显。在这些患者的大脑中，会出现合成和分泌多巴胺的细胞。帕金森病患者的精神和身体症状只有在这些细胞中大约一半消失时才会出现，这意味着只有当患者体内发生大量损伤时，疾病才会被发现。研究大脑多巴胺系统的目的之一是阐明如何在早期发现帕金森病及相关疾病。

研究员Marte Innselset Flydal说，通过这种方式，我们可以找到药物来防止疾病的进一步发展。酶是一种特殊的蛋白质，可以作为体内化学反应的催化剂。酶的三维结构对其活性和调节机制是非常必要的。在产生多巴胺的细胞中有大量的被称为酪氨酸羟化酶(TH)的酶。这样的3D结构可以告诉研究人员细胞过程是如何在原子水平上发生的，以及如何找到靶向治疗来纠正酶的错误，例如由疾病突变引起的错误。对于TH，这种突变会导致TH缺乏，这是一种被归类为帕金森病亚型的神经系统疾病。

在这篇文章中，研究人员想了解蛋白质在结构水平上是如何工作的。换句话说，研究人员想试图找出这种突变是如何导致蛋白质功能缺陷的，以及这种缺陷是如何修复的。TH的特殊任务是将酪氨酸转化为左旋多巴，然后从另一种酶转化为多巴胺。众所周知，TH是调节体内多巴胺合成的关键酶，但在结构层面，研究人员仍然不知道它是如何工作的。科学家早就知道多巴胺可以调节自身的产生，同时多巴胺可以与th酶结合使其失活。这种调节机制被称为负反馈机制，可以保证当细胞有足够的多巴胺时，多巴胺的合成途径就会被关闭。

图片：https://www.nature.com/articles/s41467-021-27657-y

研究人员Rune Kleppe指出，当多巴胺水平再次下降时，细胞内的特殊信号通路会被激活，从而导致TH的修饰，即通过所谓的磷酸化过程，从而导致多巴胺的释放和酶的重新激活。这些调节机制之间的相互作用可能有助于研究人员详细了解它们。这些知识也可以为研究人员开发神经精神和神经退行性疾病的新疗法提供机会。

本文的研究成果是科学家长期研究的产物。他们利用高分辨率的精密冷冻电子显微镜确定了蛋白质的三维结构。冷冻电镜对发现TH的出现非常重要，它还可以让研究人员观察到它与多巴胺结合时的变化。综上所述，本研究结果表明，研究人员揭示了S40抑制和稳定多巴胺及其磷酸化反应背后的分子机制，这是维持多巴胺和TH平衡的关键调节机制。(100yiyao.com 100医疗网)

原始来源：

布埃诺-卡拉斯科，M.T .奎拉尔，j .Flydal，M.I .等人。国家通信13，74 (2022)。doi:10.1038/s 1467-021-27657-y

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