双重免疫一线治疗肝癌(HCC)！阿斯利康Imfinzi tremelimumab方案显示了前所未有的生存益处:3年生存率为31%！

2022年1月19日//BLOON/-(阿斯利康)近日宣布喜玛拉雅三期试验阳性结果。数据显示，与口服聚激酶抑制剂索拉非尼相比，在过去未接受过系统治疗且不符合局部治疗条件的不可切除肝细胞癌(HCC)患者中，一线治疗的抗PD-L1疗法Imfinzi(英飞凌，通用名：durvalumab，duvaliumab)中增加了单次高起始剂量的tremelimumab(抗CTLA-4单克隆抗体)，显示出统计学意义和临床意义上的总生存期(OS)益处。

在本实验中，这种由Imfinzi tremelimumab组成的新给药和治疗方案被称为STERID方案(tremelimumab的单次给药以定期间隔[每4周一次]给予Durvalomab)。2020年1月，Imfinzi和tremelimumab均被美国授予HCC孤儿药资格(ODD)。

结果显示，STERID方案一线治疗不可切除的HCC表现出前所未有的生存率，3年生存率为31%，而索拉非尼治疗组为20%。在这项研究中，STERID方案显示出良好的安全性，在Imfinzi中加入tremelimumab不会增加严重的肝脏毒性。本研究中，与索拉非尼相比，伊姆芬齐单药治疗在OS中表现出非劣效性，数值趋势有利于伊姆芬齐，耐受性也有所提高。

肝癌是全球第三大癌症死亡原因，也是全球第六大常见癌症类型。肝细胞癌(HCC)约占原发癌的75%。每年，美国、欧盟和日本约有8万人，中国约有2.6万人患有晚期不可切除的HCC病。大约80-90%的HCC患者也有肝硬化，这主要是由HBV或丙型肝炎病毒感染引起的。慢性肝病与炎症有关。随着时间的推移，炎症导致免疫抑制和HCC的发展。

独特的免疫环境为研究利用免疫系统的力量治疗HCC的药物提供了明确的理论基础。对于治疗选择有限的HCC患者来说，有一个关键的医疗需求没有得到满足。超过一半的患者是在疾病晚期确诊的，通常是在症状首次出现时。晚期HCC患者的5年生存率仅为7%。

喜马拉雅测试结果

喜马拉雅三期试验的首席研究员、斯隆纪念凯特琳癌症中心主治医师加桑阿布-阿尔法(Ghassan Abou-Alfa)说：“不可切除的HCC患者正面临着不良预后，拥有能够提高长期生存率的新治疗方案非常重要。STERID方案的3年总生存率和良好的安全性为不可切除HCC的一线治疗树立了新的基准，并强调了这种创新治疗方法的潜力。”

苏珊加尔布雷斯，阿斯利康研发执行副总裁；d部门表示：“HIMALAYA试验加强了我们tremelimumab的科学方法，并利用CTLA-4的抑制潜力和独特的给药方案来激活免疫系统，以帮助患者活得更长，并将副作用降至最低。我们期待着尽快将这一潜在的新治疗选择带给不可切除的HCC患者，这是一个医疗需求未得到满足的领域。”

HIMALAYA是一个随机、开放标签、多中心、全球3期项目，正在评估Imfinzi单药治疗、STERID方案(单次起始剂量300mg tremelimumab 1500mg Imfinzi，然后每4周一次剂量1500mg Imfinzi)、标准治疗药物索拉非尼(索拉非尼，一种多激酶抑制剂)，用于既往未接受过系统治疗且无资格接受局部治疗(治疗仅限于肝脏)的不能切除的晚期HCC患者。这项研究在16个国家的189个临床中心进行，包括美国、欧洲、加拿大、南美和亚洲。主要终点是总生存期(OS)，关键次要终点包括客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)。

结果显示，与索拉非尼相比，采用STERID方案治疗的患者死亡风险降低了22%(HR=0.78；96.02% ci :0.65-0.93；P=0.0035)，显著延长OS(中位OS: 16.4个月vs 13.8个月)，显著提高3年生存率(31% vs 20%)。此外，与索拉非尼相比，STERID方案的ORR显著改善(20.1% vs 5.1%)，中位缓解期(DOR)延长(22.3个月vs 18.4个月)。就安全性而言，在Imfinzi中加入tremelimumab不会增加严重的肝脏毒性，也没有观察到出血风险。

该研究还对Imfinzi单药进行了测试，结果显示Imfinzi单药的OS并不比索拉非尼差(HR=0.86；95.67% ci :0.73-1.03；非劣效阈值1.08)，中位OS显示改善(16.6个月vs 13.8个月)，耐受性较索拉非尼改善。

在本研究中，单独使用STERID方案和Imfinzi的安全性特征与每种药物的已知特征一致，未发现新的安全性信号。STERID方案组25.8%、Imfinzi单药治疗组12.9%、索拉非尼治疗组36.9%的患者出现3级或4级治疗相关不良事件(AE)。各治疗组3级或4级治疗相关肝事件的发生率较低(STERID方案组为5.9%，Imfinzi单药治疗组为5.2%，索拉非尼组为4.5%)。与治疗相关的不良事件导致STERID方案组8.2%的患者、Imfinzi单药治疗组4.1%的患者和索拉非尼组11%的患者停止治疗。