自然免疫:先天性IRHOM2缺乏导致ADAM17功能障碍和环境导向性免疫障碍

来源：原创网站2022-01-22 20:34

本研究报道了一种多效性疾病，它是由编码IRHOM2的RHBDF2基因在两个不同器官反复感染的家族中缺乏功能引起的。

本研究报道了一种多效性疾病，它是由编码IRHOM2的RHBDF2基因在两个不同器官反复感染的家族中缺乏功能引起的。1例反复肺炎无结肠受累，1例反复感染性出血性结肠炎无肺部受累，另2例反复呼吸道感染。IRHOM2是调节ADAM17金属蛋白酶的菱形超家族成员，其缺失导致依赖ADAM17的缺陷型细胞因子的裂解和释放，包括坏死因子和双重调节蛋白。

图像： https://doi.org/10.1038/s41590-021-01093-y

IRHOM2/ADAM17轴影响80多种基板。作者根据ADAM17底物的功能对其进行了粗略的分类：免疫系统、发育/分化和其他。保护性底物的缺乏包括坏死因子、淋巴毒素-、坏死因子受体和白细胞介素-6R。此外，具有细胞粘附功能的ADAM17底物(CD62L和CD44)可能通过不利地影响白细胞迁移而影响患者。

主要的发育/分化底物包括刺激上皮细胞增殖的表皮生长因子受体(EGFR)家族成员。我们预计这些缺陷将导致P1的疤痕形成和愈合缓慢。众所周知，IRHOM2控制MAV和多杀菌素，因此这些分子的缺陷可能解释了P2和P3对反复上呼吸道感染的易感性。然而，考虑到坏死因子在抵抗细菌感染中的关键作用，其不能从细胞表面释放很可能是导致严重反复感染的疾病表型的主要原因。

IRHOM2在大多数人类免疫细胞亚群中都有表达，但IRHOM1在免疫细胞中极低。根据体外和体外患者的数据，IRHOM2是ADAM17在免疫细胞中成熟的充要条件。另一方面，密切相关的IRHOM1可能支持免疫隔膜外IRHOM2缺陷细胞的ADAM17成熟。

因此，不同组织在伤口愈合过程中对IRHOM2可能有不同的要求。IRHOM2是一个有吸引力的治疗靶点，因为坏死因子可以引起炎症性疾病和其他炎症性疾病。据笔者调查，杂合子人类野生型的IRHOM2和ADAM17水平约为野生型的一半。

作者的多组学数据揭示了人体内IRHOM2缺乏的后果。原发性免疫缺陷病中脂质体的动态变化知之甚少。作者的脂质体质谱显示患者的T细胞存在明显的PtdCho缺陷。以往的研究表明，PtdCho在肿瘤坏死因子等细胞因子的分泌中起着重要作用。未来的工作将研究IRHOM2缺陷如何导致PtdCho水平下降。利用PMA刺激后时间序列基因表达数据的动态生物学过程显示，患者产生细胞因子和对肿瘤坏死因子反应的T细胞的基因组显著减少。

与ADAM17相关的人类IRHOM2图片

图像：

综上所述，作者描述了一种先天性免疫错误，命名为iRHOM缺乏，伴有呼吸道和肠道炎症及细胞因子分泌不足(IRIS)，阐明了IRHOM2在预防不同黏膜部位反复感染的生物学机制。一名患者患有无结肠受累的复发性肺炎，另一名患者患有无肺受累的复发性结肠炎，尽管他们在体外具有与免疫缺陷相关的相同表型表达。

IRIS患者的不同表型取决于微生物的“环境”，强调往往被忽视的外部因素决定了医生在临床上看到什么。作者的研究为IRHOM2在人体免疫中的生化调节及其潜在的治疗应用提供了新的见解。(100yiyao.com)

参考

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