赛诺菲等跨国公司全面开战 100亿欧元被重重封杀？

辉瑞公司最近宣布，FDA已经批准Cibinqo(阿博地尼)用于治疗复发性中重度特应性皮炎(AD)的成年患者。几乎与此同时，阿贝维宣布，美国FDA已批准Rinvoq(Upadacitinib)用于治疗12岁及以上的中重度特应性皮炎成人和12岁及以上的青少年患者。

2022年初，两种AD药物相继获批，在细分领域有着独特风光的或都必选(中文商品名：Dubituo)感受到了潜在的竞争压力。事实上，自2017年3月底获批上市以来，赛诺菲/雷根龙就全力推动杜培新的商业化和新适应症的开发，使这款治疗2型炎症的重磅药物的销量正在接近“百亿欧元”的目标，巨大的市场空间吸引了越来越多的竞争对手进入市场。

　　新药快速来袭

　　“头对头”挑战Dupixent

AD是一种以皮肤炎症和皮肤屏障缺损为特征的慢性皮肤病，表现为红斑、瘙痒、硬化/丘疹形成、渗出/结痂。这种疾病是一种严重的、不可预测的、通常会使人衰弱的皮肤病，会对患者及其家人的日常生活产生重大影响。AD是儿童最常见的慢性复发性皮肤病之一，全世界高达10%的成年人和20%的儿童受到影响。

面对AD市场巨大的蓝海，Dupixent一跃而起，引起后来者趋之若鹜，尤其是以JAK抑制剂为代表的产品更是不容忽视。其中，辉瑞的Cibinqo(abrocitinib)引起了业界的关注。

Cibinqo的活性药物成分是abrocitinib，一种可以选择性抑制Janus激酶1(JAK1)的口服小分子。JAK1抑制被认为调节许多参与阿尔茨海默病病理生理过程的细胞因子，包括白细胞介素4、白细胞介素13、白细胞介素31、白细胞介素22和胸腺基质淋巴生成素(TSLP)。此前，该药已在欧盟、英国、日本、韩国等国家和地区获得上市许可。

FDA的批准是基于五项大规模临床试验的结果，其中三项是随机、安慰剂对照的III期临床试验，以评估其安全性和有效性。另外两项试验被用来评估药物的安全性。这些试验总共招募了1600多名患者。在实验中，Cibinqo表现出持续的安全特性，在皮肤清洁度、疾病程度、疾病严重程度等方面均有明显改善，治疗2周后可迅速止痒。

值得注意的是，去年8月，辉瑞公布了“头对头”III期JadE DARE(B7451050)研究的结果，该研究在接受背景局部治疗的中重度AD成年患者中进行，并直接将Cibinqo(口服200mg，每天1次)与Dupixent(皮下注射300mg，每两周1次)进行比较。数据显示，Cibinqo在各项评价疗效指标上均优于活性对照药物，具有与以往研究相同的安全性特征。

也是阿尔贝提的JAK抑制剂Rinvoq(upadacitinib)用临床试验数据直接挑战了Dupixent。Rinvoq是一种口服，每天一次，选择性和可逆的JAK抑制剂。在美国，Rinvoq已被批准用于治疗对甲氨蝶呤(MTX)反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)成年患者。

在“头对头”第三阶段平视研究(NCT03738397)中，评价了Rinvoq(每天口服30毫克)和Dupixent(每周皮下注射300毫克)作为单一疗法的有效性和安全性。结果表明，无论是在一级终点还是在所有二级终点，Rinvoq的疗效均优于Dupixent。与Dupixent相比，Rinvoq起效更快，治疗1周内患者瘙痒减轻，治疗2周后皮损清除率提高，更高比例的患者治疗16周后皮损清除率达到较高水平。

市场对JAK抑制剂的市场前景充满期待。据业内人士介绍，JAK抑制剂作为一种小分子药物，在免疫炎症领域具有广阔的应用前景。Rinvoq和Abbey的另一种单克隆抗炎药Skyrizi正在迅速销售，现在可以弥补生物类似药物对Humira的影响造成的销售损失。在新冠肺炎辉瑞疫苗市场红利消退后，Cibinqo也有望成为新一代的核心品种。与Xeljanz(枸橼酸托法替尼)一起，辉瑞在细分领域下了大赌注。

　　 “重磅炸弹”争夺

　　2型炎症药物“群狼环伺”

仅药品就能实现年销售额“100亿欧元”，这绝对是一个里程碑式的商业成就。这不仅需要药物本身的创新突破，还需要适应症的不断扩大，以支持不断增加的量的临床需求。自2019年Paul Hudson出任赛诺菲首席执行官以来，Dupixent一直被置于商业化的前沿和公司的战略中心。

由于特应性皮炎领域的市场领先优势以及哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症的扩大，度必信围绕2型炎症性疾病持续扩张，其销量也在稳步增长。2021年前9个月，Dupixent全球收入已超过44亿美元。随着婴幼儿慢性自发性荨麻疹、结节性痒疹、嗜酸细胞性食管炎、特应性皮炎阳性数据的公布，杜培新适应症未来的前景受到业界关注。

然而，先发优势也意味着我们不得不面对来自竞争产品的巨大压力。近年来，特应性皮炎临床和基础研究的显著进展，为其病理机制提供了更详细的认识，极大地推动了新型药物制剂的发展进入前所未有的繁荣的全新阶段。新药获批上市后，这一领域的市场竞争必然会加剧。

此前，美国FDA高度重视JAK抑制剂的药物安全性，推迟了对辉瑞Cibinqo、Albertville Rinvoq和Lilly Olumiant(巴里替尼)AD适应症的评估。现在，辉瑞和缩写相继获批，之前礼来的产品已经在欧盟获批，日本烟草和都灵制药研发的外用制剂Corectim(delgocitinib)也在日本获批，JAK抑制剂药物也开始在AD领域发力。

此外，在生物制剂方面，跟随Dupixent的脚步，来自leo pharma的Adtralza(tralokinumab)已在欧盟获批用于治疗特应性皮炎，这是全球首个特异性靶向IL-13的单克隆抗体。Lebrikizumab公司正在开发的Lebrikizumab也是一种靶向IL-13的单克隆抗体。两项关键的三期临床试验，即倡导者1和倡导者2，已经达到主要终点和所有关键的次要终点。这种药物至少改善了一半以上中重度特应性皮炎患者的皮肤症状75%。

除了特应性皮炎，2型炎性药物可谓“狼来了”。在过敏性哮喘、鼻窦炎、鼻息肉等其他疾病中，杜培新的临床适应症有所扩大，遇到了诺华的malizumab(奥马利珠单抗)和葛兰素史克的Mepolizumab(美泊利珠单抗)等药物。

　　中国市场放量

　　残酷竞争暗流涌动

在治疗2型炎性疾病领域，如果说全球市场是跨国药企的主战场，在中国市场，围绕仿制药/生物相似药和创新药，无论是小分子JAK抑制剂还是大分子单克隆抗体，采购和医保谈判带来的降价压力是叠加集中的，而研发；d和分部门的竞争变得更加复杂。

其实从研发中不难看出；d .跨国制药公司的布局和市场竞争认为细胞因子在炎症和免疫疾病的发病机制中起关键作用。鉴于这些明确的药物靶点，本土企业针对这些细胞因子的药物研发也如火如荼。

以JAK抑制剂为例。较早上市的三种JAK抑制剂鲁考替尼、托法替尼和巴里替尼已在中国获批，它们正在积极丰富更多适应症的应用。当地企业也迅速响应。随着郑达天晴成功完成托法西布在中国的专利挑战，郑达天晴、齐鲁制药、科伦制药、杨紫茳制药、先声东源等企业获批仿制药。

2020年8月，第三批国家药品集中采购结果公布。除了杨紫茳制药的产品外，其余4种国产仿制药枸橼酸托法替尼片(5mg)均入选，价格竞争日趋激烈。此外，医药，如恒瑞企业、科伦药业、海正药业、泽景生物等。正在快速推进新型JAK抑制剂的研发，这将进一步加大细分行业的价格下行压力。

在大分子单克隆抗体方面，近年来，我国生物医药创新蓬勃发展，由Dupixent激活的AD市场需求吸引了大量生物医药企业快速跟进。围绕JAK、PDE4、IL-4R、IL-13、IL-31R等靶点，本土企业众多，如康方生物、全信生物、绿野制药/山东博安、康德、康诺等。

分析人士指出，随着新适应症的扩大、用药人群的扩大、药品可及性和可负担性的提高，度必信“100亿欧元”的销售目标近在咫尺，甚至有行业研究机构认为度必信的销售峰值还可以进一步提升。但潜在市场正在吸引竞争对手加快资源投入步伐，力争瓜分2型炎性药物的市场份额。