中国博士发了一个细胞贴！“细胞命运”预测器的研制

来源：科学网微信公众号2022-02-04 18:09

如果我们可以“定制”细胞会发生什么？当人体需要某些类型的细胞时，比如心脏问题，取一些成纤维细胞，“定制”成心肌细胞，帮助心脏恢复。当人体不需要某种细胞时，比如癌症，就会导致癌细胞快速凋亡。几位中国医生为实现这一想法提供了新的工具。他们开发了一个细胞命运预测模型，可以预测细胞发育的过程和最终命运。还可以给出相应的发展方程，定量描述细胞命运的转化路径。

如果我们可以“定制”细胞会发生什么？

当人体需要某些类型的细胞时，比如心脏问题，取一些成纤维细胞，“定制”成心肌细胞，帮助心脏恢复。当人体不需要某种细胞时，比如癌症，就会导致癌细胞快速凋亡。

几位中国医生为实现这一想法提供了新的工具。他们开发了一个细胞命运预测模型，可以预测细胞发育的过程和最终命运。还可以给出相应的发展方程，定量描述细胞命运的转化路径。

也就是说，如果你想定制某一类型的细胞，这个模型可以告诉你需要哪些细胞作为原料，需要哪些条件，如何选择分化路径。

这项由麻省理工学院教授乔纳森魏斯曼的博士后邱晓杰和匹兹堡大学博士生张艳伟共同完成的研究在Cell(《细胞》)在线发表。

在生物学中寻找“万有引力”定律

万有引力定律作为17世纪自然科学最伟大的成就之一，揭示了天体运动的规律。在天文观测中，只要有一定的观测数据，根据万有引力定律，就可以计算出天体的轨道。这为太空探索提供了坚实的理论基础。

微观上，当动物体内的胚胎分化为心肌细胞、造血细胞、骨髓细胞、脂肪细胞等。他们也可能遵循某种规律。如果能找到这个规律，就像计算天体的轨道一样，也能计算出单个细胞的分化路径。

2011年，在导师的“放养”管理下，邱晓洁有充足的时间广泛阅读文献。在这个过程中，他想到了上面的想法。当时他非常兴奋，马上选择了两个基因的相互作用进行数学建模，对系统分化做了初步的功能表征。

“虽然当时的研究还不成熟，没有在特别好的期刊上发表，但这颗种子已经深深扎根在我的心里。”邱姐说。

后来随着单细胞测序技术的出现和发展，他意识到这给研究细胞分化的命运带来了契机。

决定每个细胞独特功能的是细胞内大量活跃的特定基因，它们的相互作用构成了决定细胞分化命运的庞大调控网络。有了所有细胞的基因组数据和技术，就有可能全面分析基因调控网络。

2018年，单细胞数据分析领域有了重要突破。一些研究人员提出了一种利用RNA速率从固定细胞数据预测细胞基因表达变化方向的方法。

这也给了邱晓洁很大的启发：我们能不能更进一步，不仅实现对细胞命运的预测，还要给出相应的“方程式”和生物学解释？

用物理方法解决生物问题

在一次偶然的采访中，邱晓洁认识了本研究的传播作者之一、匹兹堡大学教授邢建华。

”萧杰热情地向我解释了他的想法。事实证明，他找到了对的人。”邢建华说，“我们课题组一直致力于用数学和物理的思维和手段解决生物问题，特别是识别和调控细胞形态分化或重组。用数学方程描述基因网络是一个基本的工具，挑战之一是缺乏大规模的定量数据，这是肖杰擅长的。我们一拍即合。”

在具体研究中，不容易将细胞、基因、相互作用等生物学概念抽象成数学表达式，然后放入动力系统理论的框架中，找到可以拟合的函数，最终得到“细胞命运”的方程。

后来邱晓洁和张艳用机器学习的方法分析了十几个数据集。每个数据集包含数千到数万个细胞。经过优化和迭代，最终开发出一个名为dynamo (engine)的算法模型。

“优化迭代的每一步都不容易。因为没有成型的工具包，需要不断调试参数和代码，保证拟合效果。同时，为了使这个工具易于使用，我们需要尽可能减少内存并加快操作速度。”张艳说。

对于大多数机器学习方法来说，这个过程是一个“黑箱”。即使能给出准确的预测结果，结果是如何得到的也很难解释清楚。

在这项研究中，他们将重构的矢量场与系统生物学/动力学系统理论中的一些概念相结合，将“黑盒”变成了“白盒”。也就是说，迪纳摩不仅能预测细胞分化的最终命运，还能给出相应的生物学解释，即哪个分化阶段的关键基因相互作用导致细胞的最终分化。

随后，2000多次人工血液分化验证实验表明，以单细胞测序数据为发电机输入，可以预测单细胞分化为神经细胞、红细胞和血细胞的动态图谱和分化时间。这与之前研究人员利用动物实验进行细胞分化的结果完全一致。

跨学科的奇妙反应

谈到成功研究的“秘密”，几位合作者提到了跨学科。

这种跨学科不仅体现在合作者不同的学术背景上，还可以追溯到他们多年前的“无为”。

“在研究生阶段，我花了很多时间阅读文献，找到了自己真正感兴趣的方向，这与我当时的方向并不一致，在承受了很大的压力后，我才能够继续研究。”邱姐告诉《中国科学报》。

对于有药学专业背景的张燕来说，花时间学习数学和计算机是他最喜欢的事情。

邢建华更是如此。“作为一个有理化背景的人，我希望能为生物研究注入新的视角。我认为这项研究最大的贡献就是可以启发大家利用单细胞数据和物理思维，将数据和理论结合起来，找到细胞动力学方程。”

从不同的角度来看，当然会有争议。在许多场合，这些研究人员争论得面红耳赤，没有人被说服。

但这只是碰撞的乐趣。在化学反应中，不同的物质相遇，它们升温、变色甚至爆炸是很常见的。但只要性质明确，剂量控制得好，不同物质之间的相互作用远比一种物质更奇妙。(100yiyao.com)

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