临床优势明显的特殊注射剂成为创新研发的主流方向

由于其独特的临床优势、高科技壁垒和高附加值，可以在一定程度上避免企业之间的同质化竞争。目前，特殊注射液已成为我国生物医药领域创新研究的主流方向之一，尤其是长效缓释注射液，受到国内相关企业的青睐。

特殊注射剂是一种复杂的载药系统，包括微球、脂质体、微乳剂和混悬剂(纳米颗粒和纳米晶体)。其中微球由可降解聚合物包覆的药物分子组成，载药微球可在几周或几个月内以一定速率释放药物。脂质体由脂质双层结构组成，具有独特的药物释放机制，是一种良好的增溶方法，具有潜在的缓释或靶向特性。注射乳剂属于药剂学中的亚微乳范畴，其研发起步较早，技术难度小。混悬注射液主要包括一种以纳米晶和纳米颗粒为主的特殊注射液，具有优异的增溶和长效作用(详见附表)。

　　临床优势和市场优势明显

与普通注射剂相比，特殊注射剂具有明显的临床优势和市场优势。

具有靶向作用，可降低药物的毒副作用。

专用注射剂通过使用载体局部或通过全身血液循环给药，选择性地将药物浓度集中在靶组织、靶器官、靶细胞或细胞样结构中，进行靶向治疗，可以提高药物的生物利用度，减少药物对其他器官和组织可能造成的危害。例如，阿霉素脂质体注射液可以显著提高药物疗效，降低心脏毒性。

　　减少给药次数，提高患者依从性

专用注射剂可以通过载体的设计来控制药物的释放速率，实现药物的快速释放或缓释，或者将快速释放和缓释相结合来降低血药浓度的波动，从而使人体获得稳定有效的血药浓度。在保证治疗效果的同时，减少给药次数，提高患者的依从性。例如，帕利哌酮利用纳米晶技术降低药物溶解度，成为一种长效注射剂，每半年给药一次。

　　延长产品市场生命周期

通过剂型和制备工艺的改进，企业可以不断迭代引进重特注射剂产品，持续占领市场份额，避免原研产品专利到期带来的巨大损失。比如阿立哌唑从普通注射剂衍生出长效注射剂和前药长效注射剂，延长了市场生命周期。

　　多家企业加码布局

公开数据显示，目前全球已有30多种特殊注射剂(脂质体、微球、纳米晶)获批上市。虽然整体上市的产品不多，但特殊注射剂的市场规模极其可观。

在脂质体领域，全球市场上有10多种产品(不包括疫苗)。主要有伊立替康、多柔比星、长春新碱、紫杉醇等细胞毒性抗癌药，两性霉素B等抗真菌药，布比卡因等麻醉性镇痛药。目前国内市场上阿霉素、紫杉醇、两性霉素B三个国产品种。其中，与普通注射剂相比，阿霉素脂质体注射剂的比例持续增加。Minenet数据显示，2019年我国公立医疗机构盐酸多柔比星脂质体注射剂销售额达34.13亿元，同比增长28.24%，在抗肿瘤药物TOP10品种中排名第八，市场份额为3.53%。紫杉醇脂质体注射液是绿野药业自主研发的创新制剂。此外，目前，研发；恒瑞医药、乌纳康、鲁野药业等国内知名药企d管道。涵盖了脂质体制剂，如伊立替康、布比卡因、米托蒽醌和表柔比星。

目前，全球已有10余种微球制剂获批上市。其中，基因泰克的生长激素和葛兰素史克的Abalik产品已经退市。国内上市的微球产品包括奥曲肽、亮丙瑞林、醋酸曲普瑞林、利培酮、艾塞那肽、曲普瑞林帕莫酯、兰瑞肽等。目前国内企业中，仅有博恩特注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球、丽珠药业注射用醋酸亮丙瑞林微球和鲁野药业注射用利培酮微球实现了产业化。米内网数据显示，2020年我国公立医疗机构终端微球制剂总销售额为48.95亿元，同比增长27.22%。其中奥曲肽微球和亮丙瑞林微球的生长速率分别为88.16%和49.64%。目前，丽珠集团、绿野药业等公司有多个微球产品在研，部分已进入三期临床试验，预计很快进入商业化阶段。

在纳米晶体领域，共有六种产品获准在全球上市，即奥氮平帕莫酯、帕帕利哌唑、阿立哌唑(长效)、月桂酰阿立哌唑、丹曲林钠和美洛昔康。其中前四种都是治疗精神分裂症的长效制剂，近年来在全球市场表现良好。据Minenet数据显示，2017年帕尔帕利哌酮酯长效注射剂销售额为25.7亿美元，成为全球最畅销的缓释注射剂。但除了国内进口的棕榈帕利哌酮酯长效注射剂，其他药品市场几乎空白，未来仍有很大的发展空间。目前，齐鲁制药、赵升制药、湖南科伦已在研发注射用奥氮平帕莫酯和阿立哌唑长效肌内注射的仿制药。

　　开发技术壁垒高

特种注射液是研发的热点领域之一，但目前世界上只有少数企业能够开发生产特种注射液。

在药学研究中，对于不同的应用，应采用个体化的处方或生产工艺，并确保药物在生产和长期储存过程中的稳定性。特殊注射剂多采用无菌操作工艺生产，生产过程控制较普通注射剂更为严格，需要从材料源头进行相关制剂和无菌控制的技术平台。临床上需要验证毒性和安全性评价，临床试验方案的设计要根据自身制剂的特殊性多方面考虑。在产业化方面，对生产设备要求比较高，在标准无法定制。受其限制，难以线性放大和大规模生产，导致成本较高。

此外，特殊注射剂的技术评价要求更高。2020年5月，美国食品药品监督管理局州药品审评中心发布《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，明确表示对于特殊注射剂，由于制剂特点的复杂性，应根据制剂特点和产品特点采取分步对比研究策略。通常先进行试验制剂和参比制剂的药学和非临床对比研究，再进行人体生物等效性(be)研究，必要时再进行进一步的临床研究。此外，在按照技术要求开展药学研究的同时，特殊注射剂的一致性评价也需要根据特殊注射剂的特点，参考美国美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。此外，改良后的特殊注射剂没有明确的技术指导原则，各个国家和地区的非临床和临床研究要求基本都是以病例分析和循序渐进的原则为基础。

　　典型企业介绍

由于开发难度大、价格高，专用注射剂市场主要集中在美国、欧洲和日本。在我国医药市场，上市的特殊注射剂产品很少，特别是微球和注射剂

赵升医药股份有限公司是一家致力于长效、缓释、靶向制剂研发和产业化的医药企业。公司立足长效缓释制剂和靶向制剂两大创新制剂领域，专注于以微球、微晶、脂质体和缓释植入剂为核心的高端复合注射剂的开发和产业化，搭建了两大先进的药物研究平台：一是长效缓释制剂研究中心，主要从事长效缓释微球制剂技术和非微球缓释制剂技术(难溶性药物纳米或微米级缓释技术)的开发；二是靶向制剂研究中心，主要发展脂质体技术、脂质微球技术和纳米粒技术。在研管道产品适应症包括精神分裂症、恶性肿瘤、子宫内膜异位症、术后镇痛、糖尿病等主要企业谱，其中进展较快的盐酸多柔比星脂质体注射液、注射用利培酮微球、盐酸伊立替康脂质体注射液已进入be试验阶段。

　　圣兆药业

绿野制药致力于创新药物的研发、生产和销售，专注于中枢神经系统、癌症和心血管疾病等疾病，业务覆盖全球80多个国家和地区。公司在复方注射剂领域已成功上市两个产品，注射用紫杉醇脂质体于2019年获批上市，注射用利培酮微球于2021年获批上市。公司还拥有多项在研产品，包括1类新药、2.2类改良药：其自主研发的注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球已完成国内前列腺癌治疗III期临床研究，并已达到预设终点，即将申报上市，有望成为全球唯一的戈舍瑞林微球制剂；罗替戈汀微球的三期临床试验在中国和美国同时进行；治疗帕金森病的新药罗替戈汀山嵛酸盐缓释微球已获得临床批准。

疾病

2013年1月，丽珠集团正式引入微球项目平台，成立丽珠集团研究院化学药物研究所微球室，2015年获批建设国家和地方长期微球技术联合工程研究中心。公司上市了注射用醋酸亮丙瑞林微球，主要用于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤。是国内最早上市的微球之一。目前在研项目7个，其中曲普瑞林微醋酸酯(一个月缓释)已完成三期临床试验，即将上市，有望成为公司第二个获批上市的微球产品。注射用醋酸亮丙瑞林微球(缓释3个月)已完成I期临床试验，注射用阿立哌唑微球(缓释1个月)和注射用紫杉醇聚合物胶束正在进行I期临床试验，注射用醋酸奥曲肽微球(缓释1个月)已开始BE试验。