PLOS遗传学:未老先痴呆？新的研究发现 熬夜会增加大脑中阿尔茨海默病相关蛋白质的积累

来源：中国生物技术网2022-02-17 08:31

阿尔茨海默病(AD)是最常见的一种痴呆症，给患者及其家庭带来极大的不幸。更可怕的是，全球每三秒钟就有一名新患者诞生，而且这个数字还在随着人口老龄化而上升。据估计，到2050年，全球老年痴呆症患者人数将增加到1.5亿以上。不幸的是，在这一领域，阿尔茨海默病的具体机制尚未被揭示。正常情况下，健康成人脑脊液中-淀粉样蛋白(A)的水平为每

阿尔茨海默病(AD)是最常见的一种痴呆症，给患者及其家庭带来极大的不幸。更可怕的是，全球每三秒钟就有一名新患者诞生，而且这个数字还在随着人口老龄化而上升。据估计，到2050年，全球老年痴呆症患者人数将增加到1.5亿以上。

不幸的是，在这一领域，阿尔茨海默病的具体机制尚未被揭示。

正常情况下，健康成人脑脊液中-淀粉样蛋白(A)水平每天都有波动：白天较多，夜间较少(清除)。但随着年龄的增长或其他原因，波动越来越不规则，导致A在大脑中堆积，与过度磷酸化的Tau蛋白组成的神经原纤维纠缠驱动阿尔茨海默病。这也是目前为止该领域的主流观点。因此，衰老是老年痴呆症的最大危险因素。

但是，在衰老之前，很有可能你已经种下了痴呆症的“种子”。

之前的研究发现，只有一个晚上的睡眠不好会导致A的升高，一个星期的睡眠不好也会导致tau蛋白的堆积。在阿尔茨海默病症状出现前几年开始的睡眠障碍与晚发和更严重症状的风险增加有关。因此，阿尔茨海默病与昼夜节律紊乱之间存在双向关系。

众所周知，昼夜节律是一种内源性的计时系统(生物钟)，以24小时为周期。受自然光的影响，它控制着身体的一系列生物过程，包括激素分泌、代谢周期和对病原体的免疫保护，还诱导我们有节律的自然行为，如进食和睡眠-觉醒周期。简单来说，什么时间做什么的生理节奏已经被安排好了，不受人的意志支配。

因此，保持与昼夜节律的同步对健康非常重要，而熬夜、睡眠剥夺或睡眠障碍都会导致昼夜节律紊乱，从而减少负责清除大脑中整天堆积的废物的免疫细胞的工作时间，导致A在大脑中堆积。而且这个过程可能会因为以后睡眠不足而进一步“积少成多”。因此，长期睡眠不足意味着不止一种疾病的风险。

然而，到目前为止，科学家还无法将昼夜节律与负责清除淀粉样蛋白的免疫细胞的活动直接联系起来。

在《PLOS Genetics》发表的一项新研究中，美国伦斯勒理工学院领导的研究小组通过研究免疫细胞的节律活动，找到了控制免疫细胞的分子“计时器”，从而发现了昼夜节律紊乱与-淀粉样蛋白(A)积累之间的潜在机制。

在早期的研究中，研究小组发现，巨噬细胞的RNA和蛋白质水平会根据每天的昼夜节律而波动。

巨噬细胞是免疫细胞中的“清道夫”，负责吞噬废物、缺陷蛋白和死亡细胞，从而防止毒性损伤。在晚期阿尔茨海默病中巨噬细胞迁移至大脑。

在这项新的研究中，研究人员使用骨髓来源的巨噬细胞(BMDM)作为替代品，发现一些酶的波动可以在巨噬细胞表面产生两种蛋白质，即硫酸乙酰肝素和硫酸软骨素。降低这两种蛋白的水平有助于巨噬细胞清除脑内的A42蛋白。

但当生物钟被打乱时，巨噬细胞的节律会被迅速打乱，随着硫酸乙酰肝素水平的升高，清除A42的速度也会变慢。

随后，在测试昼夜节律周期与这些细胞表面蛋白关系的实验中，研究人员发现，健康巨噬细胞对A42蛋白的摄入可以随每日昼夜节律波动，但在没有核心时钟调节的免疫细胞中没有观察到相同的模式。

此外，在昼夜节律正常的健康巨噬细胞中，有两种细胞显示蛋白质已降至最低水平，这使得免疫细胞在消除导致阿尔茨海默病的有害蛋白质方面做得更好。

研究通讯的作者、昼夜节律专家、生物科学副教授詹妮弗赫尔利(Jennifer Hurley)说：“显然，这一切都是由昼夜节律安排的。当这些细胞表面有大量蛋白质时，巨噬细胞不能吸收足够量的A42。我们不确定为什么会出现这种情况，但肯定有某种联系。”

她总结道：“理论上，如果我们能够改善这种节奏，我们或许能够增强清除A42蛋白的能力，从而防止大脑损伤。(100yiyao.com)

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