科学:半胱氨酸防止TORC1在进食时过度激活

来源：原网站2022-02-24 06:37

这些作者发现，在发育中的动物中，脂肪细胞通过在禁食期间在溶酶体和线粒体之间运输营养物质来控制生物合成。诱导自噬后，溶酶体释放氨基酸，其中一些被用作TCA循环的底物，以补充线粒体中的碳。营养物质似乎是以TCA循环中间产物的形式暂时储存，然后被提取出来合成氨基酸，促进TORC1的重新激活。

2022年2月24日/Bion/-适应饮食变化涉及一个复杂的细胞反应，由相互作用的代谢途径和信号途径控制。在禁食期间，这种反应通过分解代谢从内部储存中动员营养。在黑腹果蝇中，作为类似于哺乳动物肝脏和脂肪组织的器官，脂肪体是这种生物的主要能量储备，它将营养状况和能量消耗结合在一起。脂肪在生长发育过程中如何维持自身需要和平衡营养物质的动员尚不清楚。

TORC1(雷帕霉素复合物1的靶标)信号通路是生长和代谢的主要调节者。当营养充足时激活，TORC1促进生物合成并抑制分解代谢过程，如自噬。然而，TORC1的活性在禁食动物的脂肪体中是动态的。TORC1在喂食动物中被激活到最大。在禁食开始时，TORC1急剧下调，然后它被自噬过程中蛋白质分解产生的氨基酸部分和逐渐重新激活。这种重新激活表明一种模型，即TORC1达到特定的活性阈值，允许最小的合成代谢和分解代谢(如自噬)同时发生。

在一项新的研究中，为了分析TORC1的动力学是如何实现的，来自美国、德国和法国的研究人员使用筛选方法，将代谢组学与基因组学相结合，并在完整的动物中开发了特定的重同位素示踪方法。相关研究成果发表在2022年2月18日的《科学》杂志上，题目是《溶酶体胱氨酸流动性塑造了对RC1的反应和组织生长对时尚的影响》。

检测低蛋白饮食中缺乏的氨基酸在动物健康中的作用的筛选发现，半胱氨酸是一种有效的生长抑制剂。在禁食期间，由于溶酶体半胱氨酸通过dCTNS输出，半胱氨酸的浓度增加，其中dCTNS的哺乳动物同源蛋白胱氨酸蛋白是称为膀胱炎的溶酶体贮积病的原因。在禁食动物中，dCTNS的缺失和过表达分别降低和增加了半胱氨酸浓度，这为这些作者提供了一种在体内控制半胱氨酸水平的方法。禁食动物的平行代谢组学分析显示，禁食期间TCA循环中间产物的浓度增加。

半胱氨酸代谢在维持禁食期间自噬的负反馈回路中起作用。图片来自science，2022，doi :10.1126/science . ABC 4203

此外，重同位素半胱氨酸示踪显示，半胱氨酸代谢为辅酶A(CoA)，并进一步代谢为乙酰辅酶a，与禁食时脂肪体的脂质分解相偶联。乙酰辅酶a似乎促进了TCA循环中额外底物的整合，而dCTNS的过表达增加了重同位素丙氨酸示踪剂进入TCA循环。dCTNS的过表达抑制了禁食时TORC1的再激活，足以抑制TORC1的活性，导致摄食动物脂肪体的异位自噬。另一方面，缺乏dCTNS并不影响饲养动物中TORC1的活性或自噬，但在禁食期间，TORC1的再活化会增加到适合防止自噬的阈值以上。

最后，这些作者发现半胱氨酸代谢调节TCA循环中的回补碳流和氨基酸水平，尤其是天冬氨酸。当半胱氨酸水平高时，联合氨基酸治疗可以在禁食期间保存TORC1活性。这表明基于TCA循环的半胱氨酸代谢和氨基酸合成之间的平衡最终控制了禁食期间TORC1的再激活，从而控制了自噬。因此，缺乏dCTNS缩短了禁食期间的寿命，这可以通过饮食中的半胱氨酸来恢复，从而突出了半胱氨酸在禁食动物代谢中的中心作用。

综上所述，这些作者发现，在发育动物中，脂肪细胞通过在禁食期间在溶酶体和线粒体之间运输营养物质来控制生物合成。诱导自噬后，溶酶体释放氨基酸，其中一些被用作TCA循环的底物，以补充线粒体中的碳。营养物质似乎是以TCA循环中间产物的形式暂时储存，然后被提取出来合成氨基酸，促进TORC1的重新激活。在这个过程中，他们发现了半胱氨酸代谢对乙酰辅酶a的新的调节作用。半胱氨酸似乎通过促进碳整合到TCA循环中并限制氨基酸合成来调节TCA循环中的碳分布。他们认为半胱氨酸在负代谢反馈回路中发挥作用，防止TORC1在高于阈值的情况下重新激活，这将破坏禁食期间的代谢稳态和动物健康。(100yiyao.com 100医疗网)

参考文献：

帕特里克朱安丁等人。科学，2022，doi :10.1126/science . ABC 4203。

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