阿尔波特综合征(遗传性肾炎)第一药！Bardoxolone 一种新的口服Nrf2激活剂 在美国监管中遭受挫折！

来源：原网站2022-02-27 02:29

Bardoxolone有潜力成为第一个治疗Alport综合征的药物，其销售额将在2026年达到25亿美元。

阿尔波特综合症-肾炎(来源：epainassist.com)

2022年2月26日/Bion/-Reata Pharma是一家临床生物制药公司，致力于通过涉及细胞代谢和炎症调节的分子方法，为严重或危及生命的疾病开发创新疗法。近日，该公司宣布美国美国食品药品监督管理局()已对甲基巴多索龙(bardoxolone)的新药申请(NDA)发出完整的回应函(CRL)。Bardoxolone用于治疗由Alport综合征引起的慢性肾病(CKD)。目前，还没有药物被批准用于治疗Alport综合征引起的CKD。

CRL意味着FDA不能批准目前形式的NDA。根据该审查，FDA得出结论，提交的数据无法证明bardoxolone在减缓Alport综合征患者肾功能丧失和降低肾功能衰竭进展风险方面的有效性，并要求提供更多数据来支持bardoxolone的有效性和安全性。FDA的结论是基于简报中主要阐述的疗效和安全性问题，并在2021年12月8日举行的心血管和肾脏药物咨询委员会上进行讨论。

目前，bardoxolone也正在接受欧盟和日本监管机构的审查。Bardoxolone是一种每日口服的Nrf2激活剂。Nrf2是一种转录因子，可以诱导多种分子途径恢复线粒体功能，降低氧化应激和抑制促炎信号，促进炎症的消退。在美国，bardoxolone被授予治疗Alport综合征和常染色体显性多囊肾病(ADPKD)的孤儿药资格(ODD)。在欧盟，bardoxolone也被授予治疗Alport综合征的ODD。

Alport综合征是一种性肾炎，主要累及肾脏。这种疾病是一种威胁生命的疾病，没有批准的治疗方法。如果获得批准，bardoxolone将成为治疗Alport综合征的首选药物。根据医药市场研究机构EvaluatePharma在2021年初发布的预测报告，bardoxolone上市后的早期销售额预计很少，但将在2024年迅速达到10亿美元的地位，预计销售额为11.2亿美元，并在2026年进一步加速至25亿美元。

甲基巴多索龙的分子结构式(图片来源：adooq.com)

Bardoxolone的上市申请是基于Cardinal期的疗效和安全性数据。这是一项双盲、安慰剂对照、随机试验，在美国、欧洲、日本和澳大利亚的大约50个研究地点招募了157名由Alport综合征引起的CKD患者。在试验中，患者按照1，333，601的比例随机分组，每天接受一次口服巴多索龙或安慰剂。研究第二年的主要终点是治疗100周后估计的肾小球滤过率(eGFR)相对于基线水平的变化。关键的次要终点是第104周(治疗第二年最后一次给药后4周)eGFR相对于基线的变化。

结果显示，在第100周和第14周，与安慰剂组相比，bardoxolone治疗组患者的肾功能通过eGFR测定在统计学上显著改善。在这项研究中，bardoxolone的耐受性良好，其安全性与先前实验中观察到的相似。报告的不良事件(AE)通常为轻度至中度。与接受安慰剂治疗的患者相比，接受巴多索龙治疗的患者最常见的不良事件是肌肉痉挛和转氨酶升高。

Alport综合征是一种罕见的性CKD，由编码IV型胶原蛋白的基因突变引起。型胶原是肾小球基底膜的主要结构成分。阿尔波特综合征影响儿童和成人，患者的肾脏逐渐失去从血液中过滤废物的能力，这可能导致终末期肾病(ESKD)，需要长期透析或肾移植。在最严重疾病类型的患者中，25岁时透析率约为50%，40岁时为90%，60岁时为100%。根据阿尔波特综合征基金会的数据，阿尔波特综合征在美国影响大约30，000-60，000人。目前，还没有药物被批准用于治疗Alport综合征引起的CKD。

除了Cardinal期研究，bardoxolone目前正在评估Falcon期研究中ADPKD患者的治疗以及Merlin期研究中有快速进展风险的CKD患者的治疗。

此外，日本制药公司Kyowa Kirin获得了Reata的bardoxolone授权，并于今年7月提交了在日本治疗Alport综合征的申请。目前，Concordia Kirin也在Ayame期研究中评估bardoxolone对肾脏疾病(DKD)的治疗。迄今为止，bardoxolone在治疗ADPKD、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化和1型引起的CKD患者的二期研究中取得了积极的成果。(100yiyao.com 100医疗网)

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