己糖激酶2促进上皮间质转化(EMT)和乳腺癌转移

来源：原创网站2022-03-07 15:54

肿瘤细胞葡萄糖摄取和细胞内葡萄糖代谢的增加是信号通路过度激活的反应。然而，关于逆行信号转导，糖酵解酶如何调节信号转导酶的活性知之甚少。

肿瘤细胞葡萄糖摄取和细胞内葡萄糖代谢的增加是信号通路过度激活的反应。然而，关于逆行信号转导，糖酵解酶如何调节信号转导酶的活性知之甚少。己糖激酶2 (HK2)是葡萄糖代谢的第一步，在癌细胞中高表达，因此被认为是癌细胞的标志。HK2在肿瘤发生中的作用归因于其葡萄糖激酶活性。糖原合酶激酶3 (GSK3)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在许多重要的细胞过程中发挥重要作用，如细胞增殖、凋亡、代谢和癌症进展。

最近，在Nat Commun发表的一篇题为“己糖激酶2的非催化支架活性对EMT和转移的贡献”的研究论文揭示了HK2影响GSK3活性的新机制。结果表明HK2能分离GSK3，并抑制其活性和对靶标的可及性。

在这项研究中，研究人员揭示了激酶的独立HK2活性，这有助于癌细胞转移。发现HK2结合并分离糖原合成酶激酶3 (GSK3)，与蛋白激酶a (PRKAR1a)调节亚基和GSK3形成三元复合物作为支架，促进GSK3磷酸化和PKA抑制。在体外，HK2与PRKAR1a、GSK3和PKA催化亚单位形成复合物，促进GSK3的环AMP磷酸化。因此，HK2起着A型激酶锚蛋白(AKAP)的作用。而G6P改变了HK2的变构，破坏了HK2与GSK3和PRKAR1a的结合。在体内，G6P或2DG6P的积聚可通过解离GSK3并增加其对PP2A的敏感性，显著降低GSK3和GSK3对Ser21或Ser9的抑制性磷酸化。

图2显示HK2以PKA依赖的方式影响GSK3磷酸化，并以2-DG依赖的方式与PRKAR1a和GSK3相互作用。

GSK3磷酸化蛋白通常会降解。发现HK2持续增加GSK3靶基因MCL1、NRF2和SNAIL的水平和稳定性，这与HK2对GSK3活性的影响是一致的。其中HK2对SNAIL的稳定性影响最大，因为HK2激酶的活性除了抑制GSK3外，还介导SNAIL的糖基化，从而阻止其被GSK3磷酸化。

上皮间质转化(EMT)在乳腺癌转移中起重要作用。研究人员发现，在乳腺癌转移的小鼠模型中，HK2的缺乏降低了SNAIL蛋白的水平，抑制了SNAIL介导的上皮-间质转化和转移。最后，结果表明，在肿瘤发生后全身性缺失HK2可以抑制乳腺癌的转移，这与药物治疗的效果相似。

本研究为靶向调控HK2抑制乳腺癌转移提供了理论支持。(100yiyao.com 100医疗网)

参考文献：布拉哈，C.S .罗摩克里希南，g .全，SM。己糖激酶2的非催化支架活性导致EMT和转移。纳特公社13，899 (2022)。https://

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