自然:揭示了某些肠道细菌产生的大肠杆菌素分子激活潜伏噬菌体

2022年3月7日/Bion/——一些肠道细菌拥有一种奇怪的超能力：它们可以复活潜伏在其他细菌中的休眠病毒(噬菌体)。在一项新的研究中，美国霍华德休斯医学研究所的研究员艾米丽巴尔斯库斯(Emily Balskus)和她的团队发现，这种病毒的重新激活导致了全面感染，并破坏了这些携带病毒的细胞。他们发现，一种名叫大肠杆菌素的隐性分子可以将这些杀手病毒从沉睡中唤醒。相关研究成果近日发表在《自然》杂志上，标题为“细菌毒素大肠杆菌引发繁殖诱导”。

细菌经常产生有害的化合物，在狭窄的肠道内相互攻击。巴尔斯库斯说，大肠杆菌素在这些化学武器中是不寻常的。“它不会直接杀死目标生物，尽管这就是我们通常认为的细菌毒素在微生物群落中的作用。”相反，大肠杆菌素调节细菌细胞，激活潜伏在某些基因组中的致命病毒。

长期以来，人类一直在寻找细菌产生的强效化合物。在科罗拉多大学医学院研究病毒的Breck Duerkop(他没有参与这项新的研究)说，“我们对它们的化学特征了解很多。我们在实验室对它们进行提纯，并将其作为药物使用，包括。”但是Duerkop说，为什么会产生这些化合物，它们对邻近的生物有什么影响，这些都是没有答案的问题。他称巴尔斯库斯团队的这项新研究是“朝着正确方向迈出的一步”。

化学暗物质

科学家多年前就知道大肠杆菌素可以破坏人体细胞。巴尔斯库斯和其他许多人之前的研究表明，这种化合物可以破坏DNA，导致结肠直肠癌。但是在这种化合物和疾病之间建立联系被证明是非常困难的。

2006年，一个法国小组报告说，遇到肠道大肠杆菌的哺乳动物细胞的DNA受到了致命的损害。他们将这种损伤与大肠杆菌中的一组基因联系起来，这些基因编码的复合物被用来制造一种复杂的分子。这种分子叫做大肠杆菌素，特别难研究。经过多次尝试，人们根本无法从制造它的大肠杆菌中分离出来。

大肠杆菌素是科学家制造的许多短暂化合物之一。就像太空中看不见的暗物质粒子一样，这种“化学暗物质”需要创造性的手段来研究。作为肠道微生物化学探索的一部分，巴尔斯库斯使用间接方法研究这些难以捉摸的分子。

在过去的10年里，她的团队通过研究和生产大肠杆菌素的化合物来探索它。她和她的同事分析了大肠杆菌素的结构，并确定它通过在DNA双螺旋中形成错误的连接来破坏DNA。在此基础上，其他地方的科学家发现了大肠杆菌素与癌症之间的明确联系：这种分子的独特指纹出现在驱动结直肠肿瘤生长的已知基因中。

病毒的作用

巴尔斯库斯最近的大肠杆菌研究是从另一种疾病开始的：新冠肺炎。像许多其他实验室一样，她的实验室不得不重新安排事情，以减少研究人员之间的身体接触。作为重组的一部分，博士后研究员Justin Silpe和研究生Joel Wong第一次一起工作。他们的谈话让他们和巴尔斯库斯想知道大肠杆菌素如何影响拥挤肠道中的其他人。

一开始，他们发现将产生大肠杆菌素的细菌暴露于不产生大肠杆菌素的细菌几乎没有影响，这表明分子本身并不是特别致命。Silpe和Wong不确定大肠杆菌素这种不稳定的大分子是否能进入细菌细胞破坏它们的DNA。然后他们想知道是否有第三方——感染细菌的病毒，也就是噬菌体——可能参与其中。这些病毒只是信息。它们可以溜进细菌的DNA里，静静地等待。然后，一旦被触发，它们就会引起感染，像地雷一样破坏细胞。

产大肠杆菌素一般不会抑制细菌的生长，但会引起DNA损伤。自然，2022，doi :10.1038/s 41586-022-04444-3。

当这些作者在携带这些潜伏病毒的细菌旁边培养产生大肠杆菌素的细菌时，他们观察到病毒颗粒数量激增，许多含病毒细菌的生长速度减慢。这表明该分子引起了活跃感染的激增，杀死了细菌细胞。他们发现大肠杆菌确实进入并破坏了它的DNA。这种伤害敲响了细胞的警钟，唤醒了这些病毒。

许多细菌似乎能够保护自己免受大肠杆菌素的侵害。巴尔斯库斯实验室发现，一种由耐药基因编码的蛋白质可以中和多种药物中的这种化合物。

巴尔斯库斯说，尽管大肠杆菌素显然有危险的一面，但它可能不仅仅被用作致命武器。例如，DNA损伤和被唤醒的病毒也可以诱导邻近细菌的基因变化而不是死亡，这可能有利于大肠杆菌素的产生。

巴尔斯库斯团队的发现表明，癌症可能是由产大肠杆菌素的细菌引起的附带损害。她说，“我们一直猜测细菌制造这种毒素是为了以某种方式针对他人。从进化的角度来看，他们获得这种毒素来针对人类细胞是不合理的。”

接下来，巴尔斯库斯计划研究该化合物如何改变肠道中的微生物群落——接触该化合物后，哪些细菌消失了，哪些细菌繁殖了。她说，“癌症预防的关键可能是了解大肠杆菌素对肠道微生物区系的影响，以及如何控制其产生。”(100yiyao.com 100医疗网)