Nat Genet:延缓DNA复制叉的速度可以导致细胞命运的改变 增强细胞重编程的效率

来源：原创网站2022-03-08 17:54

鉴于DNA复制叉的分子特征对调节DNA复制非常重要，慕尼黑大学和亥姆霍兹慕尼黑中心的研究人员开始在体内和体外研究全能样细胞的复制叉动力学。

2022年3月8日/Bion/-细胞可塑性是多细胞生物的基本要求。早期哺乳动物胚胎中的细胞最具可塑性，因为它们可以生成体内的每一种细胞类型。特别是，小鼠受精卵和2-细胞期胚胎中的每个卵裂球是全能性的，因为它们可以自己产生新的生物体。这与多能细胞形成鲜明对比，多能细胞可以在体内产生所有细胞，但不能产生胚胎外组织。因此，全能细胞具有更大的细胞可塑性。然而，维持全能性的机制仍不清楚。

DNA复制是遗传和出现的一个基本过程。然而，尚不清楚早期哺乳动物胚胎如何复制其DNA，以及全能性是否受DNA复制依赖机制的调节。鉴于DNA复制叉的分子特征在调控DNA复制中起着重要作用，来自慕尼黑大学和德国亥姆霍兹慕尼黑中心的研究人员着手研究全能样细胞在体内和体外的复制叉动力学。相关研究成果于2022年3月7日在线发表在《自然遗传学》杂志上，题目为《DNA复制分叉速度奠定细胞命运变化和启动子重编程》。

在这项新的研究中，这些作者使用DNA纤维分析来研究如何将多能性重新编程为全能性样2细胞样细胞(2CLC)。他们发现早期小鼠胚胎中的全能性细胞具有缓慢的DNA复制叉速度，通过2CLC复制，这表明DNA复制叉速度是从多能性向全能性样状态转变的基础。

2CLC与DNA复制同时出现，与多能细胞相比，表现为复制时间(RT)的变化，尤其是在S期早期。复制时间的变化发生在2CLC出现之前，这表明复制时间可能导致多能细胞基因表达的变化以及随后细胞命运的重编程。在实验中，延缓DNA复制叉的速度可以诱导多能性转化为2CLC。

降低DNA复制叉的速度，增强体细胞核移植后胚胎的发育潜力。图片来自《自然遗传学》，2022，doi :10.1038/s 41588-022-01023-0。

将终末分化的体细胞移植到去核的卵母细胞中可以重新编程为全能细胞。然而，这个过程是低效的，并且通常2-细胞阶段之后的发育被认为是瓶颈。考虑到在2-细胞期胚胎中观察到的DNA复制叉速度慢，这些作者讨论了降低DNA复制叉速度是否可以提高以卵丘细胞为供体的体细胞核移植(SCNT)的效率。在正常受精胚胎中，羟基脲处理，导致DNA复制叉速度下降，不影响发育进程。值得注意的是，羟基脲治疗大大增加了SCNT的效率，导致与对照组相比发育率显著增加(3.5倍，P=0042)。核移植后胚胎的RNA-seq分析表明，克隆胚胎有效地重置了它们的转录图谱。因此，这些结果表明，操纵DNA复制叉的速度可以改善克隆，并促进重编程的全能性。

综上所述，这些数据表明DNA复制叉速度调节细胞可塑性，复制特征的重塑导致细胞命运的改变和重编程。(100yiyao.com 100医疗网)

参考资料：

中谷恒志等。自然遗传学，2022，doi :10.1038/s 41588-022-01023-0。

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