FMR1通过结合m6a标记的mRNA调节胚胎发育

来源：原创网站2022-03-09 17:18

母体RNA的降解对胚胎形成非常重要，并受到母体RNA结合蛋白的严格调控。在最早的胚胎阶段，由于合子基因组在转录中沉默，早期胚胎发育完全依赖于预装入卵母细胞的母体因子(包括RNA和蛋白质)。胚胎发生后期，胚胎发育受合子基因组新合成的基因产物控制。遗传学研究表明，大量的母体产物对后来的胚胎发育不是必需的，其中一些

母体RNA的降解对胚胎形成非常重要，并受到母体RNA结合蛋白的严格调控。在最早的胚胎阶段，由于合子基因组在转录中沉默，早期胚胎发育完全依赖于预装入卵母细胞的母体因子(包括RNA和蛋白质)。胚胎发生后期，胚胎发育受合子基因组新合成的基因产物控制。遗传学研究表明，很大一部分母体产物并不是后期胚胎发育所必需的，有些甚至可能对后期胚胎发育有害。脆性X综合征是最常见的遗传性精神发育迟滞，由脆性X精神发育迟滞蛋白1 (FMR1)缺失引起。FMR1)与靶mrna结合形成核糖核蛋白(RNP)复合物/颗粒，并控制各种生物过程，包括早期胚胎发生。然而，母体RNA如何衰减以及母体RNA如何在短时间内被选择性清除的分子基础仍然缺乏，也不清楚FMR1如何在胚胎发育过程中识别靶mRNA以及FMR1- RNP颗粒组装/拆卸如何调控FMR1相关mRNA。在这项研究中，研究人员以果蝇为研究对象，重点研究了这一机制。

研究人员发现，在果蝇早期胚胎发育过程中，mRNA的m6A修饰过程会发生动态变化，这与母体RNA的降解有关。为了确定m6A修饰在母体中的作用，研究人员构建了m6A修饰重要基因的单母体突变体(mettl3和mettl14)和mettl3-mettl14的双母体突变体胚胎，发现它们的m6A水平远低于野生型对照。卵孵化率分析表明，由于mettl3和mettl14的减少或去除，20%或40%的胚胎不能孵化成幼虫，这表明m6A修饰对果蝇的正常胚胎发生非常重要。此外，研究表明，fmr1和m6A修饰在调节早期胚胎发生中具有共同的mRNA靶标。通过删除mettl3或mettl14来减少M6A修饰，这使得胚胎对母体FMR1的剂量敏感。这项研究证实了FMR1可以通过结合m6a标记的mRNA来调节胚胎发育的观点。此外，结果显示果蝇FMR1优先结合含有m6A标记的‘aga Cu’基序的mRNA，并以高亲和力参与母体RNA的降解。这种高亲和力结合很大程度上取决于FMR1 KH2结构域中的疏水网络。此外，这种结合极大地诱导了FMR1颗粒的聚集，从而有效地结合未修饰的mRNA。母体mRNA降解导致颗粒解凝聚，使胚胎正常发育。结果表明，序列特异性mRNA表明FMR1-RNP颗粒的动态相位转换，这有助于母体mRNA的衰减。

图m6A修饰通过优先结合m6A标记的mrna来调节亲本RNA的衰减。本研究结果揭示了m6A修饰的mRNA的一个子集调节RNA颗粒动力学的机制，它可以促进靶RNA的减毒并确保正常发育。(100医药网)参考文献：张，郭刚，徐，王艳，x等，指导下的动态调频颗粒相位开关a修饰对母体RNA衰变的贡献。纳特公社13，859 (2022)。

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