核酸研究:研究揭示了控制灵长类动物衰老的节律开关

来源：分子植物卓越中心，2022年3月17日08:29

中国科学院动物研究所刘光辉研究组、中山大学彭向研究组与动物研究所曲靖研究组合作，在核酸研究在线发表了题为《BMAL 1兼职为灵长类动物1号线修复和细胞免疫看门人》的研究论文。本研究使用c。

中国科学院动物研究所刘光辉研究组、中山大学彭向研究组与动物研究所曲靖研究组合作，在核酸研究在线发表了题为《BMAL 1兼职为灵长类动物1号线修复和细胞免疫看门人》的研究论文。本研究利用CRISPR/Cas9介导的基因编辑技术生成了BMAL1缺陷的人类和非人灵长类动物研究模型，揭示了核心节律蛋白BMAL1具有维持基因组稳定、抑制转座子LINE1激活、拮抗灵长类动物组织和细胞衰老的新功能。

BMAL1是生物钟的核心成分之一，作为一种转录因子，在维持细胞分子和个体节律的生物钟方面起着重要作用。到目前为止，BMAL1蛋白在灵长类细胞稳态和衰老中的调节作用尚不清楚。这项研究发现，BMAL1在人和猴细胞的细胞衰老过程中逐渐从细胞核中排出，这表明BMAL1可能与细胞衰老的基因表达调控有关。为了探索BMA1对灵长类细胞衰老的调节功能，研究人员结合CRISPR/Cas9介导的基因编辑技术和定向分化技术，获得了BMA1敲除的人骨髓间充质干细胞，进而发现BMA1蛋白的缺失导致了人骨髓间充质干细胞的加速衰老。虽然BMAL1依赖其转录活性参与节律调节，但野生型BMAL1及其转录活性丧失的突变体可以抑制BMAL1缺失引起的人骨髓间充质干细胞加速衰老，这表明BMAL1对衰老的调节不依赖于经典的转录功能。机制发现BMAL1结合核纤维层和异染色质蛋白有助于维持结构的稳定性，进而抑制“跳跃基因”LINE1的激活。BMAL1的缺失导致细胞质中LINE1等“核酸垃圾”的表达和聚集，进而诱导下游cGAS-STING天然免疫通路的激活，加速干细胞衰老。用逆转录酶抑制剂拉米夫定治疗，可以有效抑制BMAL1缺失导致的细胞加速老化。同时，研究表明，BMA1缺陷的猴间质和组织也具有LINE1和cGAS-STING通路的激活，这表明BMA1抑制“垃圾核酸”积累和稳定天然免疫通路的新功能在人类和非人灵长类动物中是保守的。

这项研究首次揭示了核心节律蛋白抑制LINE1-cGAS-STING通路进而调节灵长类衰老的新功能和机制。该成果拓展了对核心节律蛋白生物学功能的认识，建立了昼夜节律与衰老控制之间的科学联系，为延缓灵长类衰老提供了新的分子靶点，为防治衰老相关疾病开辟了新思路。(100yiyao.com)

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